HYPONATREMIA IN CIRRHOTIC PATIENT

The severity of hyponatremia in patients with cirrhosis is related to the severity of cirrhosis. In the pathogenesis, systemic vasodilatation plays a central role. These patients usually have a significant decrease in systemic vascular resection (SVR) and mean arterial pressure, and a significant increase in cardiac output. Blood tends to accumulate in the splanchnic area.

Factors that cause splanchnic vasodilatation may affect the kidneys, biphasic. In the early stages of the absence of ascites, dilating agents can also affect kidney vessels and cause increased GFR. As the disease progresses, the blood pooled in the splanchnic area decreases the blood supply to other areas and the mean arterial pressure decreases. As a result, renal blood flow is also reduced.

Increased Nitric Oxide (NO) and prostaglandin synthesis play an important role in vasodilatation in cirrhosis. NO synthesis may be stimulated by adsorbed endotoxins. Clearance of these endotoxins is impaired due to decrease in RES functions and portosystemic shunting.

The decrease in blood pressure detected by the baroreceptors activates the water and sodium-retaining neurohumoral mechanisms. These are RAAS, sympathetic nervous system and ADH.

The net effect is water and sodium retention. Despite extracellular sodium storage, the patient experiences a decrease in the effective arterial volume. Sodium retention will also result in ascites if salt restriction is not applied to the patient and diuretics are not given.

Water excretion of patients with cirrhosis before ascites development is usually normal. As the disease progresses, it gradually deteriorates. This is associated with increased secretion of ADH. A less important mechanism in the reduction of water excretion is the reduced renal blood flow.


The result is hypotonic hyponatremia.

Serum sodium level below 130 meq / L is associated with poor prognosis. If sodium falls below 125 meq / L, it may indicate a hepatorenal syndrome that will develop.


MELD scoring is used to predict mortality in patients who are waiting for transplantation. Adding serum sodium to this scoring (bilirubin, creatinine and INR) provides a better mortality prediction than MELD.

Treatment


In fact, hyponatremia does not give clear clinical findings unless the serum sodium level drops below 120 meq / L, which is only 1% of cirrhotic patients.

Patients who are scheduled to undergo liver transplantation within a short time should be treated if their serum sodium level falls below 130 meq / L (especially to prevent posttransplant osmotic demyelination).

In cirrhotic patients, there is no data on the elevation of serum sodium concentration by treatment to improve morbidity and mortality. In other words, if a person is not a transplant candidate, it is doubtful that he will benefit from aggressive sodium correction therapy. Of course, if there is neurological symptoms that can be attributed to hyponatremia, or if serum sodium concentration is below 120 meq / L, treatment should be done.

Serum sodium should be corrected to 4-6 meq / L per day and should not exceed 9 meq / L.

Water restriction

Although water restriction is a commonly used treatment, there is no data to support it.

As ADH, which is increased by systemic vasodilatation, also increases thirst, it can be a challenge for fluid restriction.

The patient is allowed to drink less fluid from the fluid he or she removes, and ice extraction etc. may be recommended to relieve thirst.

Hipokaleminin düzeltilmesi

Hipokaleminin düzeltilmesi de serum sodyum konsantrasyonunun yükseltilmesine katkı yapacaktır.

Vasopressin receptor antagonists

V2 receptors control mainly the antidiuretic response. While V1a regulates vasoconstriction, V1b is associated with ACTH release.

V2 selective blockers are tolvaptan, satavaptan and lixivaptan. Conivaptan, in addition to v2, buffers V1a.

As a result, great care must be taken when using Conivaptan in cirrhosis.

Tolvaptan increases liver function tests by up to 2.5 fold and worsens liver disease. It should not be used in patients with cirrhosis.

Demoklosiklin has been tried to treat hyponatremia of cirrhotic patient, but was not included in the treatment due to nephrotoxicity. The main cause of this nephrotoxicity is thought to be increased drug levels due to hepatic insufficiency.

Serum sale
It is suitable for use in cirrhosis with deep hyponatremia or in patients who are scheduled to undergo transplantation soon.

1. Treatment of hypercalcemia,
2. Metformin and renal impirment, 
3. PBC - Primary biliary cirrhosis, 
4. Giant cell arteridis:Clinical features,  
5. Vancomycin Resistant Enterococcus: a current overview of diagnosis, prevention and treatment, 
6. PAN -Diagnosis, 
7. Cateter Releated Bloodstream Infections-diagnosis,
8. Exercise-induced hematuria
9. Serratia Infections-Brief

HEPATİT B TEDAVİSİNE GÜNCEL BAKIŞ-2

Kronik HBV için uygulanan tedavi stratejileri tipik olarak pegile interferonları (PegIFN) veya nülleo(t)zid analoglarını içerir.

Interferon

Daha genç, karaciğer durumu daha iyi olan ve uzun dönem tedavi almak istemeyen hastalar için uygundur. HBeAg’i pozitif olan HBV genotip A, düşük HBV-DNA ve yüksek ALT değerleri hastalarda Interferon cevabının iyi olabileceğini predikte edebilir.

İnterferon tedavisinin nükleoz(t)id analoglarına göre avantajları; tedavi süresinin belirli bir süre olması, rezistan varyant seleksiyonunun olmaması ve daha uzun ömürlü bir yanıt vermesidir.

Diğer yandan bazı hastalar için interferon yan etkileri daha sıkıntılı ve az bir kısım hastada da ciddi olabilmektedir.

İnterferon, gebelerde, dekompanse hastalığı olanlarda ve kompanse sirozla birlikte portal HT’u olanlarda kullanılmaz.

Peginterferon alfa-2a, 180 microG haftada bir, 48 hafta verilmelidir. Standart interferon genellikle ilk tercih değildir. Pegile interferon ya da nükleoz(t)id analogları kullanılamıyorsa tercih söz konusu olabilir.

Nükleoz(t)id analogları

HBeAg (+) olan hastalarda; nükleoz(t)id analoglarına virolojik yanıt alınma olasılığı ALT seviyelerinden ya da HBV genotipinden bağımsızdır. Serolojik yanıt ise, interferona benzer şekilde, serum aminotransferazlarının yükselmesinin derecesine bağlıdır.

Genel bir kural olarak, bu ilaçların herhangi bir dozuyla tedavi yapmak, HBeAg serokonversiyonununda, ALT≤ 2 x üst sınır olan hastaların tedavisiz izlemi kadar iyi değildir.

HBV-DNA seviyeleri yüksek olan hastalarda ölçülemez duruma getirmek daha fazla zaman almaktadır.

HBeAg (+) olan hastalarda; uzun dönem tedavi gerektiğinden, tedavi daha ziyade persistan ya da intermitan ALT yükselmeleri olan ve/veya önemli histolojik anormallikleri (orta-ileri inflamasyon veya köprüleşme fibrozisi/sirozu olan) hastalarda tercih edilir.

Entecavir

Daha önceden nükleoz(t)id analoglarıyla tanışmamış insanlarda iyi antiviral etkinlik göstermektedir ve direnç gelişimi çok azdır.

Lamivudine direnci olanlarda entecavire de 5 yıllık tedavide neredeyse %50 direnç olacağından bu hastalarda tercih edilmemelidir.

Oral. Böbrek fonksiyonlarına göre doz ayarı gerekir.

Nükleoz(t)id analoğu kullanmamışlarda ve 16 yaş üzerindeki adolesanlarda doz 0,5 mg/gün’dür. Dekompanse karaciğeri olanlarda doz 1 mg/gün’e arttırılmalıdır.

Tenofovir

İki çeşit tenofovir vardır. Tenofovir disoproxil fumarate ve tenofovir alafenamide. Tenofovir ilk tedavi olarak başlanabileceği gibi, lamivudin gibi nükleoz(t)id analoglarına direnç göstermiş hastalarda da kullanılabilmektedir. Sekiz yıla kadar olan gözlemlerde henüz tenofovir disoproxil fumarate kullananlarda, tenofovir direnci gözlemlenmemiştir. Etkinlikleri benzer gibi görünmekteyse de, Tenofovir disoproxil fumarate’la ilgi bilgi daha fazladır. Tenofovir alafenamide’nin böbrek ve kemik toksisitelerinin daha az olduğu düşünülmektedir. Henüz yeterli bilgi bulunmadığından tenofovir alafenamide gebelerde kullanılmamalıdır.

Lamivudin

Kıyasla daha ucuzdur ve yıllardır kullanıldığından güvenlilik konusunda avatajlıdır. Ancak direnç oranları tedavideki rolünün giderek azalmasına neden olmaktadır.

HIV koenfeksiyonunda tedavide yer alabilir. Böbrek bozukluğunda doz ayarlaması gereklidir.

Normalde günlük önerilen doz 100 mg’dır.

Adefovir

Tedavideki en önemli yeri, lamivudine dirençli hastalarda diğer ajanlarla kombine kullanımdır. Ancak bu rolünü daha potent ve etkin olan tenofovire kaptırmıştır. Normal dozlarda virüs süpresyonu yavaş ve bazen zayıftır, yüksek dozlar ise nefrotoksisiteyle ilişkilidir.

Telbivudine

Oral 600 mg/gün.

Adefovir ve lamuvidine göre daha potent gibi görünmektedir. Renal doz ayarlaması gerekir.

Böbrek fonksiyonlarında hafif düzelmeyle ilişkilidir, ancak mekanizma bilinmiyor. Ama yan etki profili ve direnç oranları kullanımlarını sınırlamaktadır.

Hangi ilaçla başlayalım?

Ortada ek bir problem yoksa tenofovir veya entecavir ilk olarak seçileceklerdir.

Gebelerde Tenofovir disoproxil fumarate’la ilgili veriler daha fazladır ve tercih sebebidir.

Sirozsuz hastalarda interferon, tenofovir ve entecavir seçilir. İnterferon yan etkileri nedeniyle daha az tercih edilse de uzun dönem tedavi istemeyen özellikle genotip A hastalar ya da HBeAg (+) hastalarda ve eğer 12.haftada stop kuralı uygulanacaksa tercih edilebilir.

Kompanse sirozu olan hastalarda entecavir veya tenofovir uygun tercih olabilir. İnterferon da dikkatli bir şekilde verilebilir.

Dekompanse sirozda ise interferon kontrendikedir. Entecavir veya tenofovir seçilebilir. Ancak entecavirin böbrek üzerine olumsuz etkisi olmadığı kabul edildiğinden hepatorenal sendrom riskinde olan bu hastalarda tercihi daha mantıklı olabilir.

Entecavir kullanılan ciddi dekompanse sirozlu hastalarda laktik asidoz bildirilmiştir. Grup etkisi olabilir ve birçok veri bu bilgiyi henüz (laktik asidoz) teyit edilmemiştir.

Kombinasyon tedavisi (entecavir ve tenofovir gibi) viral supresyonun hızlanması için kullanılagelirse de henüz kanıtı yoktur.

Böbrek fonksiyon bozukluğu (GFR<60 mL/dk olan hastalarda tenofovir disoproxil fumarate mümkün olduğunca kullanılmamalıdır. Entecavir veya tenofovir alafenamide birçok hastada kullanılabilir. Tenofovir alafenamide’de renal doz ayarlanmasının gerekmemesi avantaj gibi görünmektedir. Ancak GFR<15 mL/dk olan hastalarda Tenofovir alafenamide’nin kullanımına ait verilerin olmaması nedeniyle Renal doz ayarlanmasıyla kullanılabilir.

Nükleoz(t)id analoglarıyla Tedavi edilen hastaların izlemi:

HBV-DNA; ölçülemez duruma gelene kadar her 3 ayda bir, sonrasında ise 6 ayda bir bakılır.

Aminotransferazlar; her 3 ayda bir bakılır. HBV-DNA ölçülemez duruma geldiğinde ya da ALT normalleştiğinde 6 ayda 1’e inilebilir.

HBeAg ve Anti HBE; serokonversiyonun oluştuğunun tespiti için 6 ayda 1 bakılır. Serokonversiyon gerçekleşmişse teyit etmek için tekrar bakılır.

HBsAg yıllık olarak bakılmalıdır.

Tedavi süresi

Tedavi süresi belirli olan interferonun aksine, oral ilaçların tedavi süreleri tam belirlenebilmiş değişldir. Birçok hasta  nükleoz(t)id analoglarıyla 4-5 yıl tedavi görmek durumundadırlar. Uzun dönem tedaviler , özellikle sirozlu hastalarda gereklidir.

Sirozu olmayan hastalar

HBeAg (+) olan hastalarda nükleoz(t)id analoglarıyla tedavinin sonlanma noktası HBeAg serokonversiyonudur. Süre genelde uzundur, çünkü 5 yıl içinde serokonversiyon hastaların yalnızca %40’ında gerçekleşir. HBeAg serokonversiyonu sağlandıktan sonra tedavi, persistan olarak normal ALT değeri elde edilmesi ve Serum HBV-DNA düzeylerinin ölçülemez durumda olmasını en az 12 ay boyunca görene kadar devam edilmelidir. Relaps açısından sıkı takip edilmelidir.  Tedaviyi sonlandırmada bir başka yol da, HBsAg kaybolana kadar tedavi vermek olarak belirlenebilirse de, bu, bazı hastaların ömür boyu tedavi almaları gerektiği anlamına gelebilir.

HBeAg (-) kronik hepatitli hastalarda tedavi HBsAg kayboluncaya kadar devam edilir, ancak 5 yıllık süreçte hastaların sadece küçük bir kısmında bu başarılır.

Sirozlu hastalar

Tedavi genelde ömür boyu sürer. Ancak serokonversiyon oluşmuş olan, dekompanse olmayan, sirozu klinik veya histolojik olarak gerilemiş hastalarda tedavinin sonlandırılması düşünülebilir. Bu hastalar ALT ve HBV-DNA seviyeleriyle 6 ay boyunca aylık tedavi edilmelidirler, sonra takip aralığı açılabilir.

HEPATİT B TEDAVİSİNE GÜNCEL BAKIŞ-1

SİROZLU HASTALARDA HİPONATREMİ

PRİMER SKLEROZAN KOLANJİT (PSK) KLİNİK BULGULAR VE TANI

KARACİĞER ABSELERİ

PRİMER BİLİYER SİROZ (PBS)

SERRATIA INFECTIONS -Brief

Serratia are gram-negative bacilli belonging to the enterobacter group. There are at least 15 species. The genus is composed of facultative anaerobic gram-negative rods. It is painted red. The strains obtained from the hospital are usually white-creamy stained and multiply well in standard incubators (35-37 ° C).

S. marcescens and other Serratia species do not secrete too many virulence factors and are considered opportunistic. They are mobile and can become adherents to the cell through the fimbrial exchange. S. marcescens can secrete several different hemolysins that are toxic to different cell types.

Serratia infections in humans are generally acquired from exogenous environment. People do not get infected from animals etc.  serratia are, in general, is directly gained from contacts with sources such as soil or water. Although serratia species are often associated with hospital outbreaks, epidemics outside the hospital are not very common. Outbreaks are defined as contamination of ready-made solutions that must be sterile as a fabrication defect.

Individually, hospital-acquired Serratia infection is not very common. The presence of an invasive device in the patient is an important risk factor for Serratia species acquired from the hospital. However, surveillance data indicate that Serratia is not predominant as device-associated infection pathogens. More often, it is necessary to focus on common resource outbreaks.

S. marcescens is a demonstrated human pathogen that can cause urinary tract infection, pneumonia and bloodstream infections. It may cause infective endocarditis in patients using intravenous drug. Rarely, skin and soft tissue infections, surgical site infections, even necrotizing fasciitis, osteomyelitis, septic arthritis have been described.

CNS infections are usually associated with ventriculoperitoneal shunting, lumbar puncture, or spinal injections. Meningoencephalitis has been reported in newborns.

Serratia species affect the eye more often than other regions. According to some studies, Serratia is the most common cause of hospital-acquired ocular infection following P. aeruginosa. Ocular involvement may be in the form of conjunctivitis, keratoconjunctivitis, corneal ulcers and keratitis. Serratia-induced endophthalmitis is uncommon, but its long-term outcome may be poor.

Serratia species are naturally resistant to ampicillin, amoxicillin, ampicillin-sulbactam, amoxicillin clavulanate. Likewise, it is resistant to narrow spectrum cephalosporins (such as cefazolin), cephamycin, macrolides, tetracyclines and nitrofurantoin. AmpC can also produce broad-spectrum beta-lactam resistance by producing beta lactamase. ESBL production and carbapenemase production are also described.

Serratia species are susceptible to a series of antibiotics such as fluoroquinolones, aminoglycosides, trimotoprim-sulfamethoxazole, piperacillin-tazobactam, ticarcillin-clavulanate, 3rd and 4th generation cephalosporins, aztreonam and carbapenems.

Internalism English content

1. Treatment of hypercalcemia,
2. Metformin and renal impirment, 
3. PBC - Primary biliary cirrhosis, 
4. Giant cell arteridis:Clinical features,  
5. Vancomycin Resistant Enterococcus: a current overview of diagnosis, prevention and treatment, 
6. PAN -Diagnosis, 
7. Cateter Releated Bloodstream Infections-diagnosis,
8. Exercise-induced hematuria

LUPUS’un NONKORONER KARDİYAK BULGULARI

VALVULER HASTALIKLAR

Küçük nodüllerden büyük verrüköz lezyonlara kadar değişen geniş bir spektrumda görülebilir.

Sistolik üfürümler hastaların %16-44’ünde duyulabilir.

Diyastolik üfürüm ancak %1-3 hastada görülebilmektedir. Genellikle aortik regürjitasyonu temsil eder.

En sık tutulum MİTRAL kapaktadır. Hastalar asemptomatik olabileceği gibi yetmezlik üfürümü de duyulabilir. Lupuslu hastada,MVP’una,  sağlıklı kontrollere göre daha sık rastlanır.

Verrüköz endokardit (Libman-Sacks endokarditi)

Mitral, aort ve triküspit kapaklar sıklıkla etkilenir. Mitral ve aort regürjitasyonuna öncülük edebilir.

Tipik olarak asemptomatiktir. Ama verrüköz yapı kopup sistemik emboliye neden olabilir veya hasarlı kapaklarda enfektif endokardit gelişebilir.

Antifosfolipid antikor ve kapak hastalığı

Antifosfolipid antikor(aPL) düzeyleri anlamlı olarak artmış hastalarda valvuler nodüller, regürjitasyon ve verrüköz endokardit daha sık görülmektedir.

Lupuslu hastalarda valvuler lezyonlar görüldüğünde rutin enfektif endokardit proflaksisi yapmak endike değildir. Bakteriyel endokardit için proflaksi immünsupresifler için uygundur.

Glukokortikoid tedavi ya da sitotoksik tedavinin valvuler lezyonlar üzerine etkinliği yok gibi görünmekteyse de yeterli çalışma yoktur.

Enfektif endokarditi olmayan, vejetasyonları olan veya belirgin kapak kalınlaşmaları olan hastalarda antiplatelet veya antikoagülan tedavi düşünülmelidir.

PERİKARDİYAL HASTALIK

Lupusta en sık görülen EKO bulgusu perikardiyal tutulumdur.

Perikardiyal tutulum çoğunlukla asemptomatik olmasına ve bazı durumlarda hastaların yarısına yakınında bulunmasına karşın, lupusta semptomatik kardiyak hastalığın en sık sebebidir.

Perikardit, diğer serözitler gibi, lupus aktif olduğu zaman meydana gelir.

Debil veya immünsüpresif hastalarda pürülan perikardit gelişebilir.

Tedaviye dirençli perikardiyal effüzyon ya da pürülan perikardit düşündüren dokümente edilmiş enfeksiyon, ateş vs yoksa rutin perikardiyosentez gerekli değildir.

Lupusa sekonder perikardiyal hastalığın çoğunluğu benign gidişlidir. Semptomatik vakalar NSAİİ’lara iyi yanıt verirler. NSAİİ’lara dirençli ya da kullanım sıkıntısı olanlarda prednisolon 0,5-1 mg/kg/gün verilerek tedavi edilebilirler.

Kolşisin, idiyopatik perikarditin tekrarlamasını azaltabilirse de, bu hastalıktaki etkinliği belirlenmiş değildir. NSAİİ ve/veya glukokortikoidlere yanıt alınamadığında kullanılabilir.

Miyokardit

Miyokardit bazı vakalarda anti-RNP ile ilişkilendirilir.

Tedavide glukokortikoidler yüksek doz kullanılabilir. Kesin bir tedavi yöntemi belirlenebilmiş değildir.

İleti bozuklukları

1.derece kalp blokları görülebilir ve sıklıkla geçicidir. Diğer derecedekilier ya da aritmiler çok tipik değildir.

Anti-Ro/SSA antikorlar uzamış düzeltilmiş QT aralığı durumunun görülmesiyle ilişkilendirilebilir.

Konjenital kalp blokları, neonatal lupus sendromunun  bir parçası olabilir ve Anti-Ro/SSA ve Anti-La/SSB antikorların varlığıyla ilişkilidir.

👉:Sirozlu hastalarda Hiponatremi
👉  Hepatit B tedavisi-1

LEFLUNOMID-RHEUMATOID ARTHRITIS

Leflunomide, when taken orally, is rapidly absorbed and transforms into the active form of teriflunomide.                          Türkçe
The major effect of teriflunomide is inhibition of ribonucleotide uridine pyrinamide (rUMP) synthesis.
Leflunomide reduces rUMP synthesis by inhibiting dihydroorotate dehydrogenase, a mitochondrial enzyme.

Thus, active cells cannot pass from the G1 phase to the S phase by activating the p52 pathways of apoptotic selection.
Those who prefer to give a loading dose of 100 mg / day for 3 days have not been shown to be superior to start with a dosage of 20 mg / day without loading. Moreover, loading is accompanied by more side effects.

The serum half-life of leflunomide is approximately 15 days. Leflunomide enters enterohepatic recirculation. It is equally eliminated from the kidneys and GIS. Drug clearance is about 38% higher in smokers.
Plasma levels of the active metabolite are potentially risky for pregnancy as they can last up to 2 years at levels of 0.02 mg / L. The cholestyramine can be used for rapid clearance of the drug.

Biological effects

Leflunomide inhibits adhesion to vascular endothelial cells of leukocytes. Thus preventing the homing of leukocytes to the synovial endothelium.

Leflunomide has selective activities on some self-reactive lymphocytes such as Memory T cells.
Teriflunomid dentritik hücre fonksiyonlarını bozmak suretiyle antijen prezentasyonunu bozmuş olur.

Leflunomid, lenfositlerin ve Tip 1 sinoviyositlerin sinoviyayı infiltre etmesini anlamlı şekilde azaltır.

Teriflunamide blocks the proinflammatory consequences of NF-kappaB depending on the dose and time, blocking the two steps necessary for the activation of NF-kappaB.
Teriflunamide inhibits protein tyrosine kinases Jak1 and Jak3. These kinases increase T cell stimulation through IL-2 receptors.

Teriflunamide decreases the response of B cells to IL-4. IL-10 and IL-11 secretion are also reduced.
Teriflunamide increases TGF-beta synthesis. This cytokine, in some cases, has a repressive effect on the immune system.
In an animal model, leflunomide has been reported to be protective against acetaminophen toxicity. This effect is exerted via the acetaminophen-induced activation of c-jun NH2-terminal kinase.

Potential side effects

Hypertension; It is estimated that teriflunamid is involved in the separation of NSAID from albumin and is associated with an increase in NSAID activity. A few patients develop HT.
Diarrhea and nausea can develop in 10-15% of patients.

It has been reported that up to 13% of patients can have up to 3 times more liver function tests. Patients who have had fatal liver damage have also been reported, although they generally respond well to dose reduction or drug withdrawal.

Leflunomide should not be used in patients with known liver disease, those with high liver function tests, those using other toxic drugs to liver, those with acute or chronic viral hepatitis, and those with autoimmune hepatitis.
KCFT should be checked very closely.
Leukopenia is rare.
Klinik pratikte Leflunomid, MTX ile kombine olarak daha çok kullanılır. Tek başına da kullanılabilir.

Although leflunomide is claimed to be associated with interstitial lung disease, this issue is still controversial.
Peripheral neuropathy is partially remedied by stopping the drug.
Rash and alopecia are not very serious (10-15%).
Leflunomide may increase the effectiveness of warfarin.
The use of this drug during pregnancy and lactation is contraindicated.

Leflunomide is used more frequently in combination with MTX in clinical practice. It can also be used alone. Leflunomide therapy is preferred in patients who are not suitable for combined triple therapy of MTX-hydroxychloroquine-sulfasalazine and are not suitable for biological agents.

Read also,

• Treatment of hypercalcemia,
• Metformin and renal impirment, 
• PBC - Primary biliary cirrhosis,
• Giant cell arteridis:Clinical features,
• Vancomycin Resistant Enterococcus: a current overview of diagnosis, prevention and treatment,
• PAN -Diagnosis,
• Cateter Releated Bloodstream Infections-diagnosis,
• Exercise-induced hematuria

SİROZLU HASTALARDA HİPONATREMİ

Sirozlu hastada hiponatreminin ağırlığı, sirozun ağırlığıyla ilişkilidir. Patogenezde, sistemik vazodilatasyon santral bir rol oynamaktadır. Bu hastalarda genellikle sistemik vasküler rezistansta (SVR) ve ortalama arteriyel basınçta belirgin bir azalma, kardiyak outputta ise belirgin bir artış vardır. Kan splanknik alanda göllenme eğilimindedir.

Splanknik vazodilatasyona neden olan etmenler böbreğe bifazik olarak etki ediyor olabilirler. Henüz asit oluşmamış erken safhada, dilatasyon yapan maddeler, böbrek damarlarını da etkileyip artmış GFR’ye neden olabilirler. Hastalık ilerledikçe splanknik bölgede göllenen kan diğer bölgelerin kanlanmasını ve ortalama arteriyel basıncı azaltır. Sonuçta renal kan akımı da azalır.

Artmış olan Nitrik Oksit (NO) ve prostaglandin sentezi, sirozdaki vazodilatasyonda önemli yer tutmaktadır. NO sentezi, emilen endotoksinler tarafından stimüle ediliyor olabilir. Bu endotoksinlerin klirensi, RES fonksiyonlarının azalması ve portosistemik şant dolayısıyla bozulmuştur.

Baroreseptörlerce algılanan basınçtaki azalma su ve sodyum tutucu nörohumoral  mekanizmaları harekete geçirir. Bunlar RAAS, sempatik sinir sistemi ve ADH’dır.

Net etki, su ve sodyum tutulumudur. Hasta, ekstraselüler sodyum depolanmasına rağmen efektif arteriyel volümde azalma yaşamaktadır. Sodyum retansiyonu da hastaya tuz kısıtlaması uygulanmazsa ve de diüretik verilmezse asitle sonuçlanacaktır.

Asit gelişmeden önce sirozlu hastaların su atılımları genellikle normaldir. Hastalık ilerledikçe giderek bozulur. Bu da artmış ADH salgılanmasıyla ilişkilidir. Su atılımındaki azalmada daha az öneme sahip bir mekanizma da renal kan akımının azalmış olmasıdır.

Sonuç hipotonik hiponatremidir.

Serum sodyum düzeyinin 130 meq/L’nin altında olması kötü prognozla ilişkilidir. Sodyumun 125 meq/L’nin altına inmesi ise yaklaşan hepatorenal sendromun habercisi olabilir.

Transplantasyon bekleyen hastalarda mortaliteyi öngörmede MELD skorlaması kullanılır. Bu skorlamaya (bilirubin, creatinin ve INR) serum sodyum değerinin eklenmesi MELD’e göre daha iyi bir mortalite öngörüsü sağlar.

Tedavi

Aslında hiponatremi, serum sodyum değeri 120meq/L’nin altına düşmedikçe açık klinik bulgular vermemektedir ki, bu değer de sirozlu hastaların ancak %1’inde görülür.

Kısa zamanda karaciğer transplantasyonu yapılması planlanan hastalarda, serum sodyum değeri 130meq/L’nin altına düştüğü zaman tedavi edilmelidir (özellikle posttransplant ozmotik demiyelinizasyonu önlemek açısından).

Sirozlu hastalarda serum sodyum konsantrasyonunun tedaviyle yukarı düzeylere çekilmesinin morbidite ve mortaliteye katkıda bulunduğuna dair elde veri yoktur. Yani kişi bir transplant adayı değilse agresif sodyum düzeltme tedavisinden ne kadar fayda göreceği şüphelidir. Tabii hiponatremiye bağlanabilecek nörolojik semptomlar varsa ya da 120 meq/L’nin altında değerlerde serum sodyum konsantrasyonu varsa tedavi edilmelidir.

Serum sodyumu günlük 4-6 meq/L düzeltilmelidir ve 9 meq/L’nin üzerine çıkılmamalıdır.

Sıvı kısıtlaması; Sık olarak kullanılan bir tedavi yöntemi olmasına rağmen bunu destekleyen bir veri de yoktur. Sistemik vazodilatasyonun arttırdığı ADH, susama hissini de artıracağından sıvı kısıtlaması konusunda bir zorluk olarak karşımıza çıkabilir.

Hastanın çıkardığı sıvıdan daha az sıvı alması sağlanır ve susuzluk hissinin giderilebilmesi için buz emme vs önerilebilir.

Hipokaleminin düzeltilmesi; Hipokaleminin düzeltilmesi de serum sodyum konsantrasyonunun yükseltilmesine katkı yapacaktır.

Vazopressin reseptör antagonistleri; V2 reseptörleri primer olarak antidiüretik yanıtı kontrol ederler. V1a vazokonstrüksiyonu düzenlerken, V1b ACTH salınımıyla ilgilidir.

V2 selektif blokerleri tolvaptan, satavaptan ve lixivaptan’dır. Conivaptan ise v2 ile birlikte V1a’yı dabloke eder.

Conivaptanın yaptığı V1a blokajının sirozlu hastada zaten düşük olan kan basıncını daha da düşüreceği, ve de varis kanama riskini arttıracağı konusunda (vazopressin varis kanaması tedavisinde kullanılmaktadır zaten) endişeler mevcuttur. V1a blokajı renal fonksiyonları da iyi etkilemeyebilir. V1a agonisti terlipressin sirozlu hastalarda renal fonksiyonları ve asiti iyi yönde etkilemektedir.

Velhasılıkelam, Conivaptanı sirozda kullanırken çok dikkat etmek gereklidir.

Tolvaptan ise KCFT’de 2,5 kat kadar artışla Karaciğer hastalığını kötüleştirmektedir. Sirozlu hastalarda kullanılmamalıdır.

Demeklosiklin; denenmiştir, ancak nefrotoksisite nedeniyle tedavide yer alamamıştır. Bu nefrotoksisitenin esas sebebi hepatik yetmezlik nedeniyle artmış ilaç düzeylei olarak görülmektedir.

Serum sale; derin hiponatremisi olan sirozlularda ya da kısa zamanda transplantasyona gitmesi planlanan hastalarda kullanımı uygundur.

T hücreleri Hedefleyen Romatoid artrit tedavileri-Abatacept

Biyolojik tedavilerde T hücrelerin çeşitli kısımları hedeflenir;

1. Sitotoksik T lenfosit-ilişkili antijen 4 (CTLA4); T hücre yüzeyinde bulunan inhibitör bir reseptördür. Antijen sunan hücrelerdeki CD80 (B7-1) veya CD86 (B7-2) ile bağlanır. Bu bağlanma, immün yanıtı sonlandırır.😚ydus 2017.
2. Yüzey antijenleri; CD4’ün, T hepler’a has olduğu düşünülmekteydi ancak regülatör T hücrelerinde de olduğu biliniyor artık. T hücre fonksiyonunu etkileyerek RA’i tedavi etmek için kullanılan monoklonal antikorların (mAb) ilk denendiği yer bu yüzey antijenleriydi.
3. T hücre reseptörleri (TcR); patojenik sinoviyal T hücreler üzerinde eksprese olan TcR, tedavinin bir başka hedefini oluşturur.
4. MHC klas 2; antijen sunan hücrelerin üzerinde bulunur ve TcR ile bağlanır, böylece immün yanıtta merkezi rolü olan trimoleküler kompleks oluşur.

http://www.discoverbiotech.com/wiki/-/wiki/Main/Cell-Mediated+Immune+Responses

T hücreleri, antijen sunan hücreler tarafından aktive olmaları iki sinyale gerek duyarlar;

Birincisi; trimoleküler kompleks oluşmalıdır,

İkincisi; hücre yüzeyi ko-stimülatör moleküllerin bağlanması. Kostimülatör olarak iki önemli sistem tanımlanmıştır:

1. CD28 (aktive edici reseptör) ve CTLA4 (inhibitör); antijen sunan hücrelerdeki CD80 (B7-1) veya CD86 (B7-2)’ya bağlanabilirler.
2. CD40-CD40 ligandına bağlanır.

Abatacept

CTLA4-Ig.

CTLA4’ün ekstrasellüler kısmı ve IgG1’in Fc parçasından oluşur. CTLA4-Ig, antijen sunan hücrelerin üzerindeki CD80(B7-1) ve CD86 (B7-2)’a bağlanırlar. CD28-B7 ko-stimülatör ilişkiyi kompetitif olarak inhibe eder.

Abatacept, bir veya birden fazla DMARD’a veya Anti-TNF’lere uygun yanıt alınamayan orta ve ağır RA’da kullanılıyor.

Abatacept kullanan hastalarda özellikle bronkopulmoner olmak üzere enfeksiyon sıklığında anlamlı bir artış olmaktadır.

http://www.onclive.com/publications/contemporary-oncology/2014/february-2014/immune-checkpoint-blockade-in-cancer-inhibiting-ctla-4-and-pd-1pd-l1-with-monoclonal-antibodies

Abatacept’le tedavi, malignensilerde artışla birlikte bulunmamıştır. Kullanım döneminde veya kullanımını takiben 3 ay içerisinde canlı aşı yapılmamalıdır. Abatacept'in, Anti-TNF’lerle birlikte ya da IL-1 reseptör antagonisti anakinra ile birlikte kullanımdan kaçınılmalıdır.

Belatacept

İkinci kuşak CTLA4-Ig’dir ve CD80 ve CD86’ya abatacepte göre daha iyi bağlanmaktadır. Temel olarak organ transplantasyonunda kullanılmaktadır.

 Aşağıdaki tedaviler henüz rutin kullanımda değildir ya da deneyseldir

CD40/CD40 ligand system

RA’da kullanımına dair klinik çalışmalar henüz yoktur.

Anti-CD4 Monoklonal antikorlar

CD4’e yönelik monoklonal antikorlar, romatizmal hastalıklara karşı biyolojik tedavilerin başlangıcını teşkil etmesi açısından değerliyse de, yapılan çalışmalarda etkisiz bulunmuşlardır.

Trimoleküler komplekse yönelik tedaviler

TcR inhibisyonu

MHC inhibisyonu

RA-LEFLUNOMİD

Leflunomid, oral olarak alınınca hızla emilir ve aktif formu olan teriflunomid’e döner.

Teriflunomid’in major etkisi, ribonükleotid uridin pyrinamid (rUMP) sentezini inhibe etmesidir.

Leflunomid, mitokondriyal bir enzim olan dihidroorotat dehidrogenaz’ı inhibe etmek suretiyle rUMP sentezini azaltır. Böylece aktive hücreler, apoptotik seleksiyonun p52 yolaklarını aktive ederek  G1 fazından S fazına geçemezler.

100 mg/gün yükleme dozunu 3 gün vermeyi tercih edenler olsa da, bunun yükleme dozu verilmeksizin direk 20 mg/gün dozla başlamaya üstünlüğü gösterilmiş değildir. Üstelik daha fazla yan etkiyle beraberdir.

LEFLUNOMİDİN ETKİ MEKANİZMASI
scientifc basis of healthcare kitabından

Leflunomid’in serum yarı ömrü yaklaşık 15 gündür. Enterohepatik resirkülasyona girer. Eşit olarak böbreklerden ve GİS’ten elimine olur. İlaç klirensi sigara içenlerde yaklaşık %38 oranında daha fazladır.

Aktif metabolitin plazma seviyeleri 0,02 mg/L’nin üzerinde 2 yıla kalabildiğinden gebelik için potansiyel risk taşımaktadır. İlacın hızlı klirensi için kolestiraminden faydalanılabilir.

Biyolojik etkiler

Leflunomid, lökositlerin vasküler endotel hücrelerine adhezyonunu inhibe eder. böylece lökositlerin sinoviyal endotele yerleşmesi engellenmiş olur.

Leflunomid’in Hafıza T hücreleri gibi bazı self-reaktif lenfositler üzerine seçici etkinlikleri vardır.

Teriflunomid dentritik hücre fonksiyonlarını bozar, böylece antijen prezentasyonunu bozmuş olur.

Leflunomid, lenfositlerin ve Tip 1 sinoviyositlerin sinoviyayı infiltre etmesini anlamlı şekilde azaltır.

Teriflunamid, NF-kappa B’nin aktifleşmesi için gerekli olan iki basamağı bloke ederek, NF-kappa B’nin proinflamatuvar sonuçlarını doza ve zamana bağlı olarak bloke eder.

Teriflunamid, protein tirozinkinaz  Jak1 veJak3’ü inhibe eder. Bu kinazlar IL-2 reseptörleri aracılığıyla T hücre stimülasyonunu arttırır.

Teriflunamid, B hücrelerin IL-4’e yanıtını azaltır. IL-10 ve IL-11 sekresyonunu da azaltır.

Teriflunamid, TGF-beta sentezini arttırır. Bu sitokin, bazı durumlarda immün sistem üzerine köreltici etkiye sahiptir.

Bir hayvan modelinde, Leflunomid, asetaminofen toksisitesi üzerine koruyucu olarak bildirilmiştir. Bu etkiyi c-jun  NH2-terminal kinazın asetaminofen’le uyarlan aktivasyonu üzerinden yapmaktadır.

Potansiyel yan etkiler

Hipertansiyon; Teriflunamid’in NSAİİ’ı albuminden ayırmasıyla ilgili olduğu ve NSAİİ aktivitenin artmasıyla ilgili olduğu tahmin ediliyor. Az bir kısım hastada HT gelişmektedir.

Diyare ve bulantı %10-15 hastada gelişebilir.

Hastaların %13’üne kadar yüzdesinde KCFT’nin 3 kata kadar yükselebildiği bildirilmiştir. Genellikle doz azaltmaya ya da ilacın kesilmesine iyi cevap verebilirse de, fatal Karaciğer hasarına giden hastalar da bildirilmiştir.

Leflunomid; bilinen karaciğer hastalığı olanda, KCFT yüksek olanda, karaciğere toksik başka ilaçlar kullananda, akut ya da kronik viral hepatitte, otoimmün hepatitte kullanılmamalıdır.

KCFT sıkı kontrol edilmelidir.

Lökopeni nadirdir.

İnterstisiyel Akciğer hastalığı yaptığı söylenir ancak konu tartışmalıdır.

Periferal nöropati, ilacın kesilmesiyle kısmen düzelir.

Döküntü ve alopesi çok ciddi değildir (%10-15).

Leflunomid, warfarinin etkisini arttırabilir.

Gebelik ve emzirme döneminde kontrendikedir.

Klinik pratikte Leflunomid, MTX ile kombine olarak daha çok kullanılır. Tek başına da kullanılabilir. MTX-hidroksiklorokin ve sulfasalazin üçlü tedavisine uygun olmayan ve biyolojik ajanlara uygun olmayan hastalarda tercih edilir.

KARACİĞER ABSELERİ

04-03-2017 tarihinde güncellendi

Piyojenik karaciğer abseleri, tüm viseral organ abselerinin yarısından sorumludur. Karaciğer abselerinin ise %80’lik kısmını yapar.

Amibik karaciğer absesi, E. Histolytica’nın en sık ekstraintestinal formudur. Amibik dizanteriyi takiben fekal oral yolla yutulmuş olan amip kisti, bağırsakta trofozoide dönüşür. Komplike vakalarda bu trofozoid bağırsak duvarını invaze edip portal ven yoluyla karaciğere geçer. Karaciğerde akut inflamatuvar yanıta neden olan trofozoidler, granüloma oluşumuna ve Karaciğer nekrozuna yol açarlar. Bu da hamsi ezmesi olarak adlandırılan amibik karaciğer absesine yol açar.

Piyojenik karaciğer abseleri için risk faktörleri; Diyabetik olmak, hepatobiliyer ya da pankreatik malignite, biliyer işlem ya da tamir görmüş olmak sayılabilir.

Amibik abselerde ise riskli seyahat öyküsü ya da bağışıklığı baskılı olmak riski arttırır. Endemik bölgeye seyahat etmiş hastaların çoğunluğu Karaciğer absesi semptomlarını 3-5 ay sonra gösterirler.

E histolytica enfeksiyonu, dünyada parazitik nedenlerden ölümlerin malaryadan sonraki en sık ikinci nedenidir.

Amip trofozoidlerinin kolonik epitele adherensi, bir yüzey proteini olan Galaktoz/N-asetil galaktozamin (GAL/GalNAc)- spesifik lektin aracılığıyla oluyor gibi görünmektedir. Bu lektine karşı bir mukozal IgA cevabı; daha az rekürren enfeksiyonla sonuçlanır.

Hem litik hem de apopitotik mekanizmalar tanımlanmıştır.

Sitoliz, lipid bariyerde porlar açabilen bir grup peptid olan amiboporlar tarafından yapılır.

Sistein proteazlar, IL-1 konverting enzimi taklit ederek, IL-1’in aktif hale geçmesine katkıda bulunurlar. Böylece IL-1 aracılı infiltrasyonu arttırırlar.

Sistein proteazlar, bağırsağın invazyonu ve infiltrasyonuyla direkt olarak ilişkilidir. Sisteinler anaflatoksinler C3a ve C5a’yla birlikte IgA ve IgG’yi de inaktive ederler.

Klinik

Ateş ve karın ağrısı hastaların %75-90’ında vardır. Anoreksi, letarji, sarılık ve kilo kaybı da olabilir. Peritonit çok sık değildir (%5).

Lökositoz, KCFT’de hafif artış sıktır. Hiperbilirubinemi ve ALP artışı da olabilir ve biliyer obstrüksiyona işaret ediyor olabilir.

Tanı

Kan kültürlerinde; Alt GİS kaynaklı bakteriyemilerde gram (-)’ler daha sıkken, enfektif endokardit gibi arteriyel kaynaklı karaciğer abselerinde gram (+)’ler daha sık görülür.

Amibik karaciğer abselerinde %95 hastada E. Histolytica’ya karşı antikorlar serolojik olarak gösterilebilir. Amibik karaciğer abselerinde serum antikorları 7 günde oluşur ve 10 yıla kadar varlığını sürdürebilirler.

USG, başlangıç görüntüleme yöntemidir. Sensitivite ve spesifitesi de iyidir. Boyutu küçük olan abselerde  ve lokalizasyonu sıkıntılı abselerde USG zorlanabilir. Ekstrabiliyer intraobdominal abse kaynaklarını görüntülemede de zorlanılabilir.

BT, Karaciğer abselerinde USG’den daha iyidir. MRI ise BT’ye daha üstün değildir. İkisi de amibik ya da piyojenik abse farkını ortaya koyamaz. Bu ayrım için galyumlu scan gerekli olabilir.

Tedavi

Piyojenik absede de kural drenajdır. Ampirik geniş spektrumlu antibiyotikler drenaj öncesi başlatılmalıdır. Ne kadar devam edeceği klinik cevaba ve kaynağın durumuna göre değişir. Duruma göre antibiyotikler revize edilip daraltılabilir.

Drenaj başarısı için prediktörler; soliter, uniloküler, küçük(<5 cm) ince duvarlı ve nonviskoz içerikli abseler olarak bilinir.

Piyojenik abselerin açık cerrahi drenajı ancak bazı koşullarda yapılır;

• Perkütanöz drenaj  girişimleri başarısız kalmışsa,
• Karın içindeki abse kaynağına da cerrahi gerekiyorsa (perfore divertikülit gibi),
• Absenin peritona açılması.

Bazı durumlarda karaciğerde kısmi rezeksiyon gerekebilir;

• Spesifik bir anatomik lokalizasyonda multiple küçük abseler,
• Biliyer obstrüksiyona ve etkilenen segmentteki abselere bağlı olarak gelişen hepatik atrofi,
• Absenin belirgin parankimal destrüksiyon ve hepatolitiyaz yapması.

Piyojenik abselerin aksine amibik abseler genellikle tek başına antibiyotiklerle tedavi edilebilir. 10 günlük metranizdazol tedavisiyle abselerin neredeyse %90’ında kür elde edilebilir.

Metranidazole cevapsız hastalarda ikinci sıra ilaç klorokindir.

Drenaj nadiren gerekir. Genellikle, medikal tedavi başarısız olmuşsa veya piyojenik abse süperimpozisyonundan şüphe ediliyorsa   uygulanır.

Piyojenik olsun, amibik olsun karaciğer abselerinde beklenen mortalite oranı %20’den düşüktür.