HİPONATREMİ TEDAVİSİ: UYGUNSUZ ADH SENDROMU

Uygunsuz ADH sendromunda (SIADH) su atılımı bozulmasına rağmen sodyum tutulumu normal olduğundan RAAS veya ANP mekanizmalarında bir anormallik görülmez.

SIADH’da hiponatreminin tedavisinde 3 bileşen vardır:

1.   Mümkün ise altta yatan hastalığın tedavisi,

2.   Serum sodyum düzeyini yükselten yaklaşımlar,

3.   Persistan SIADH’lı hastalarda uzamış tedaviler.

 Su kısıtlaması tedavinin merkezindedir. Sıvı alımını günlük 800 ml’ye sınırlamak önerilen bir yaklaşım olabilir.

Subaraknoid kanama: SAK ‘lı hastalarda sıvı kısıtlaması uygun olmayabilir. SAK’lı hastalar, sıklıkla, kan basıncının düşmesiyle artan serebral vazospazm ve infarkt riski altındadırlar. Zaten şuur değişikliği hiponatremiden mi kaynaklanıyor yoksa serebral kanamadan mı bunu ayırtabilmek zordur. Yani SAK’ya bağlı hiponatremilerde sıvı kısıtlaması yerine hipertonik salin vermek daha uygun olur. SAK’da görülen hiponatremi genellikle SIADH’a bağlıdır. Serebral tuz kaybı durumu da olabilir ama daha az sıklıktadır. İdrar sodyum düşüklüğünün görülmemesi, SIADH’dan ziyade serebral tuz kaybı lehine olabilir.

Serum sodyum konsantrasyonu yükseltilecekse verilen sıvının elektrolit konsantrasyonu, plazmanın değil, sadece idrarın elektrolit konsantrasyonunu aşmalıdır.

Sodyum ve su atılımı birbirinden bağımsız olarak işler; sodyum aldosteron ve ANP ile, su ise ADH ile regüle edilir.

ADH salınımı, SIADH'de olduğu gibi, su alımı değişikliklerine cevap vermediğinde, idrar ozmolalitesi nispeten sabittir ve idrar hacmi, solüt atılımdaki değişikliklerle değişir. Tuz vererek solüt atılımının artmasını sağlamak, idrar volümünü arttıracak ve serum sodyumunda artışa meyil olacaktır.

İzotonik sodyum klörür vermek olayı sadece kötüleştirecektir. Verilen NaCl’ün hepsi atılacak ve neredeyse 500 mL sıvı içeride kalıp olay derinleşecektir.

%3’lük hipertonik salin fayda edebilecek midir? Verilen NaCl yine tamamen atılacaktır ancak fazladan sıvı atılımına da neden olacağından faydası olacaktır.

Oral tuz tabletleri, ekstra su atılımına neden olarak serum sodyumunu arttırmakta faydalı olabilirler.

Oral tuz tabletleri loop diüretikleriyle veya vazopressin reseptör antagonistleriyle kombine edilebilirler.

Loop diüretikler, idrar ozmolalitesinin serum osmolalitesinin 2 katı olduğu durumlarda (yani > 500 mosmol/kg) etkindir, bilhassa da tedavinin erken dönemlerinde. Bu dönemde potasyum replasmanı da gerekir.

SIADH tedavisinde solüt ekskresyonunu ve su ekskresyonunu arttırabilmek için üre de verilebilir. Çok kullanılmaz ama iyi tolere edilen bir tedavi olarak bildirilmektedir.

Conivaptan sadece i.v. verilebildiğinden, yatan hastalarda tercih edilmektedir. Tolvaptan oral olarak kullanılabilir.

Demeklosiklin ve lityum toplayıcı tubül hücrelerine etkiyerek ADH’nın bu hücrelere etkisini azaltmak amacıyla kullanılabilir.

Demeklosiklinin etkisi daha öngörülebilirdir ve lityuma göre daha sık kullanılmaktadır. Her ikisi de nefrotoksik potansiyele sahiptir. Her ikisi de çok başvurulan ajanlar değildir.

Ozmotik demiyelinasyondan kaçınmak şartıyla 120 meq/L altında ve semptomatik hastalar hızlı olarak sıklıkla da hipertonik salinle düzeltilir.

Kronik orta düzeyde hiponatremiyle (120-129 meq/L) beraber olan SIADH’lı birçok hasta asemptomatiktirler. Belki bunlar içerisinde bazıları gözden kaçabilecek hafif nörolojik belirtiler gösterebilirler ve bu belirtiler tedaviyle düzeliyor olabilir.

Hiponatreminin maksimum düzeltilme oranı 24 saatlik sürede 9 meq/L’yi, 48 saatte de 18 meq/L’yi aşmamalıdır. Ciddi semptomları olan hastalarda ilk 2-4 saatte 4-6 meq/L’lik düzeltme hastanın lehine olabilir.

Hiponatremiye bağlı ciddi semptomlar (nöbet, koma vs) genellikle serum sodyum düzeyi 48 saatten az sürede 120 meq/L’nin altına inen hastalarda görülmektedir, serebral ödeme gidebilir. Sodyumun, irreversibl beyin hasarı oluşmadan ilk saatlerde hızlı düzeltilmesi gerekir. Bu hastalarda tek yolun hipertonik salin olduğu düşünülmektedir. Hipertonik idrarı olan hastalarda furosemid gibi bir loop diüretik eklenmesi idrar osmolalitesini düşürerek tedaviye katkıda bulunur.

Serum sodyum düzeyi 48 saatten fazla sürede 120 meq/L’nin altına inen orta düzeyde nörolojik semptomları olan hastalara daha az agresif yaklaşılır.

İlk tedavilerden sonra devam tedavisi yapılır. Sıvı kısıtlaması, oral tuz ve idrar ozmolalitesinin düşürülmesi.

HYPONATREMIA IN CIRRHOTIC PATIENT

The severity of hyponatremia in patients with cirrhosis is related to the severity of cirrhosis. In the pathogenesis, systemic vasodilatation plays a central role. These patients usually have a significant decrease in systemic vascular resection (SVR) and mean arterial pressure, and a significant increase in cardiac output. Blood tends to accumulate in the splanchnic area.

Factors that cause splanchnic vasodilatation may affect the kidneys, biphasic. In the early stages of the absence of ascites, dilating agents can also affect kidney vessels and cause increased GFR. As the disease progresses, the blood pooled in the splanchnic area decreases the blood supply to other areas and the mean arterial pressure decreases. As a result, renal blood flow is also reduced.

Increased Nitric Oxide (NO) and prostaglandin synthesis play an important role in vasodilatation in cirrhosis. NO synthesis may be stimulated by adsorbed endotoxins. Clearance of these endotoxins is impaired due to decrease in RES functions and portosystemic shunting.

The decrease in blood pressure detected by the baroreceptors activates the water and sodium-retaining neurohumoral mechanisms. These are RAAS, sympathetic nervous system and ADH.

The net effect is water and sodium retention. Despite extracellular sodium storage, the patient experiences a decrease in the effective arterial volume. Sodium retention will also result in ascites if salt restriction is not applied to the patient and diuretics are not given.

Water excretion of patients with cirrhosis before ascites development is usually normal. As the disease progresses, it gradually deteriorates. This is associated with increased secretion of ADH. A less important mechanism in the reduction of water excretion is the reduced renal blood flow.


The result is hypotonic hyponatremia.

Serum sodium level below 130 meq / L is associated with poor prognosis. If sodium falls below 125 meq / L, it may indicate a hepatorenal syndrome that will develop.


MELD scoring is used to predict mortality in patients who are waiting for transplantation. Adding serum sodium to this scoring (bilirubin, creatinine and INR) provides a better mortality prediction than MELD.

Treatment


In fact, hyponatremia does not give clear clinical findings unless the serum sodium level drops below 120 meq / L, which is only 1% of cirrhotic patients.

Patients who are scheduled to undergo liver transplantation within a short time should be treated if their serum sodium level falls below 130 meq / L (especially to prevent posttransplant osmotic demyelination).

In cirrhotic patients, there is no data on the elevation of serum sodium concentration by treatment to improve morbidity and mortality. In other words, if a person is not a transplant candidate, it is doubtful that he will benefit from aggressive sodium correction therapy. Of course, if there is neurological symptoms that can be attributed to hyponatremia, or if serum sodium concentration is below 120 meq / L, treatment should be done.

Serum sodium should be corrected to 4-6 meq / L per day and should not exceed 9 meq / L.

Water restriction

Although water restriction is a commonly used treatment, there is no data to support it.

As ADH, which is increased by systemic vasodilatation, also increases thirst, it can be a challenge for fluid restriction.

The patient is allowed to drink less fluid from the fluid he or she removes, and ice extraction etc. may be recommended to relieve thirst.

Hipokaleminin düzeltilmesi

Hipokaleminin düzeltilmesi de serum sodyum konsantrasyonunun yükseltilmesine katkı yapacaktır.

Vasopressin receptor antagonists

V2 receptors control mainly the antidiuretic response. While V1a regulates vasoconstriction, V1b is associated with ACTH release.

V2 selective blockers are tolvaptan, satavaptan and lixivaptan. Conivaptan, in addition to v2, buffers V1a.

As a result, great care must be taken when using Conivaptan in cirrhosis.

Tolvaptan increases liver function tests by up to 2.5 fold and worsens liver disease. It should not be used in patients with cirrhosis.

Demoklosiklin has been tried to treat hyponatremia of cirrhotic patient, but was not included in the treatment due to nephrotoxicity. The main cause of this nephrotoxicity is thought to be increased drug levels due to hepatic insufficiency.

Serum sale
It is suitable for use in cirrhosis with deep hyponatremia or in patients who are scheduled to undergo transplantation soon.

1. Treatment of hypercalcemia,
2. Metformin and renal impirment, 
3. PBC - Primary biliary cirrhosis, 
4. Giant cell arteridis:Clinical features,  
5. Vancomycin Resistant Enterococcus: a current overview of diagnosis, prevention and treatment, 
6. PAN -Diagnosis, 
7. Cateter Releated Bloodstream Infections-diagnosis,
8. Exercise-induced hematuria
9. Serratia Infections-Brief

SİROZLU HASTALARDA HİPONATREMİ

Sirozlu hastada hiponatreminin ağırlığı, sirozun ağırlığıyla ilişkilidir. Patogenezde, sistemik vazodilatasyon santral bir rol oynamaktadır. Bu hastalarda genellikle sistemik vasküler rezistansta (SVR) ve ortalama arteriyel basınçta belirgin bir azalma, kardiyak outputta ise belirgin bir artış vardır. Kan splanknik alanda göllenme eğilimindedir.

Splanknik vazodilatasyona neden olan etmenler böbreğe bifazik olarak etki ediyor olabilirler. Henüz asit oluşmamış erken safhada, dilatasyon yapan maddeler, böbrek damarlarını da etkileyip artmış GFR’ye neden olabilirler. Hastalık ilerledikçe splanknik bölgede göllenen kan diğer bölgelerin kanlanmasını ve ortalama arteriyel basıncı azaltır. Sonuçta renal kan akımı da azalır.

Artmış olan Nitrik Oksit (NO) ve prostaglandin sentezi, sirozdaki vazodilatasyonda önemli yer tutmaktadır. NO sentezi, emilen endotoksinler tarafından stimüle ediliyor olabilir. Bu endotoksinlerin klirensi, RES fonksiyonlarının azalması ve portosistemik şant dolayısıyla bozulmuştur.

Baroreseptörlerce algılanan basınçtaki azalma su ve sodyum tutucu nörohumoral  mekanizmaları harekete geçirir. Bunlar RAAS, sempatik sinir sistemi ve ADH’dır.

Net etki, su ve sodyum tutulumudur. Hasta, ekstraselüler sodyum depolanmasına rağmen efektif arteriyel volümde azalma yaşamaktadır. Sodyum retansiyonu da hastaya tuz kısıtlaması uygulanmazsa ve de diüretik verilmezse asitle sonuçlanacaktır.

Asit gelişmeden önce sirozlu hastaların su atılımları genellikle normaldir. Hastalık ilerledikçe giderek bozulur. Bu da artmış ADH salgılanmasıyla ilişkilidir. Su atılımındaki azalmada daha az öneme sahip bir mekanizma da renal kan akımının azalmış olmasıdır.

Sonuç hipotonik hiponatremidir.

Serum sodyum düzeyinin 130 meq/L’nin altında olması kötü prognozla ilişkilidir. Sodyumun 125 meq/L’nin altına inmesi ise yaklaşan hepatorenal sendromun habercisi olabilir.

Transplantasyon bekleyen hastalarda mortaliteyi öngörmede MELD skorlaması kullanılır. Bu skorlamaya (bilirubin, creatinin ve INR) serum sodyum değerinin eklenmesi MELD’e göre daha iyi bir mortalite öngörüsü sağlar.

Tedavi

Aslında hiponatremi, serum sodyum değeri 120meq/L’nin altına düşmedikçe açık klinik bulgular vermemektedir ki, bu değer de sirozlu hastaların ancak %1’inde görülür.

Kısa zamanda karaciğer transplantasyonu yapılması planlanan hastalarda, serum sodyum değeri 130meq/L’nin altına düştüğü zaman tedavi edilmelidir (özellikle posttransplant ozmotik demiyelinizasyonu önlemek açısından).

Sirozlu hastalarda serum sodyum konsantrasyonunun tedaviyle yukarı düzeylere çekilmesinin morbidite ve mortaliteye katkıda bulunduğuna dair elde veri yoktur. Yani kişi bir transplant adayı değilse agresif sodyum düzeltme tedavisinden ne kadar fayda göreceği şüphelidir. Tabii hiponatremiye bağlanabilecek nörolojik semptomlar varsa ya da 120 meq/L’nin altında değerlerde serum sodyum konsantrasyonu varsa tedavi edilmelidir.

Serum sodyumu günlük 4-6 meq/L düzeltilmelidir ve 9 meq/L’nin üzerine çıkılmamalıdır.

Sıvı kısıtlaması; Sık olarak kullanılan bir tedavi yöntemi olmasına rağmen bunu destekleyen bir veri de yoktur. Sistemik vazodilatasyonun arttırdığı ADH, susama hissini de artıracağından sıvı kısıtlaması konusunda bir zorluk olarak karşımıza çıkabilir.

Hastanın çıkardığı sıvıdan daha az sıvı alması sağlanır ve susuzluk hissinin giderilebilmesi için buz emme vs önerilebilir.

Hipokaleminin düzeltilmesi; Hipokaleminin düzeltilmesi de serum sodyum konsantrasyonunun yükseltilmesine katkı yapacaktır.

Vazopressin reseptör antagonistleri; V2 reseptörleri primer olarak antidiüretik yanıtı kontrol ederler. V1a vazokonstrüksiyonu düzenlerken, V1b ACTH salınımıyla ilgilidir.

V2 selektif blokerleri tolvaptan, satavaptan ve lixivaptan’dır. Conivaptan ise v2 ile birlikte V1a’yı dabloke eder.

Conivaptanın yaptığı V1a blokajının sirozlu hastada zaten düşük olan kan basıncını daha da düşüreceği, ve de varis kanama riskini arttıracağı konusunda (vazopressin varis kanaması tedavisinde kullanılmaktadır zaten) endişeler mevcuttur. V1a blokajı renal fonksiyonları da iyi etkilemeyebilir. V1a agonisti terlipressin sirozlu hastalarda renal fonksiyonları ve asiti iyi yönde etkilemektedir.

Velhasılıkelam, Conivaptanı sirozda kullanırken çok dikkat etmek gereklidir.

Tolvaptan ise KCFT’de 2,5 kat kadar artışla Karaciğer hastalığını kötüleştirmektedir. Sirozlu hastalarda kullanılmamalıdır.

Demeklosiklin; denenmiştir, ancak nefrotoksisite nedeniyle tedavide yer alamamıştır. Bu nefrotoksisitenin esas sebebi hepatik yetmezlik nedeniyle artmış ilaç düzeylei olarak görülmektedir.

Serum sale; derin hiponatremisi olan sirozlularda ya da kısa zamanda transplantasyona gitmesi planlanan hastalarda kullanımı uygundur.