HEPATİT B TEDAVİSİNE GÜNCEL BAKIŞ-2

Kronik HBV için uygulanan tedavi stratejileri tipik olarak pegile interferonları (PegIFN) veya nülleo(t)zid analoglarını içerir.

Interferon

Daha genç, karaciğer durumu daha iyi olan ve uzun dönem tedavi almak istemeyen hastalar için uygundur. HBeAg’i pozitif olan HBV genotip A, düşük HBV-DNA ve yüksek ALT değerleri hastalarda Interferon cevabının iyi olabileceğini predikte edebilir.

İnterferon tedavisinin nükleoz(t)id analoglarına göre avantajları; tedavi süresinin belirli bir süre olması, rezistan varyant seleksiyonunun olmaması ve daha uzun ömürlü bir yanıt vermesidir.

Diğer yandan bazı hastalar için interferon yan etkileri daha sıkıntılı ve az bir kısım hastada da ciddi olabilmektedir.

İnterferon, gebelerde, dekompanse hastalığı olanlarda ve kompanse sirozla birlikte portal HT’u olanlarda kullanılmaz.

Peginterferon alfa-2a, 180 microG haftada bir, 48 hafta verilmelidir. Standart interferon genellikle ilk tercih değildir. Pegile interferon ya da nükleoz(t)id analogları kullanılamıyorsa tercih söz konusu olabilir.

Nükleoz(t)id analogları

HBeAg (+) olan hastalarda; nükleoz(t)id analoglarına virolojik yanıt alınma olasılığı ALT seviyelerinden ya da HBV genotipinden bağımsızdır. Serolojik yanıt ise, interferona benzer şekilde, serum aminotransferazlarının yükselmesinin derecesine bağlıdır.

Genel bir kural olarak, bu ilaçların herhangi bir dozuyla tedavi yapmak, HBeAg serokonversiyonununda, ALT≤ 2 x üst sınır olan hastaların tedavisiz izlemi kadar iyi değildir.

HBV-DNA seviyeleri yüksek olan hastalarda ölçülemez duruma getirmek daha fazla zaman almaktadır.

HBeAg (+) olan hastalarda; uzun dönem tedavi gerektiğinden, tedavi daha ziyade persistan ya da intermitan ALT yükselmeleri olan ve/veya önemli histolojik anormallikleri (orta-ileri inflamasyon veya köprüleşme fibrozisi/sirozu olan) hastalarda tercih edilir.

Entecavir

Daha önceden nükleoz(t)id analoglarıyla tanışmamış insanlarda iyi antiviral etkinlik göstermektedir ve direnç gelişimi çok azdır.

Lamivudine direnci olanlarda entecavire de 5 yıllık tedavide neredeyse %50 direnç olacağından bu hastalarda tercih edilmemelidir.

Oral. Böbrek fonksiyonlarına göre doz ayarı gerekir.

Nükleoz(t)id analoğu kullanmamışlarda ve 16 yaş üzerindeki adolesanlarda doz 0,5 mg/gün’dür. Dekompanse karaciğeri olanlarda doz 1 mg/gün’e arttırılmalıdır.

Tenofovir

İki çeşit tenofovir vardır. Tenofovir disoproxil fumarate ve tenofovir alafenamide. Tenofovir ilk tedavi olarak başlanabileceği gibi, lamivudin gibi nükleoz(t)id analoglarına direnç göstermiş hastalarda da kullanılabilmektedir. Sekiz yıla kadar olan gözlemlerde henüz tenofovir disoproxil fumarate kullananlarda, tenofovir direnci gözlemlenmemiştir. Etkinlikleri benzer gibi görünmekteyse de, Tenofovir disoproxil fumarate’la ilgi bilgi daha fazladır. Tenofovir alafenamide’nin böbrek ve kemik toksisitelerinin daha az olduğu düşünülmektedir. Henüz yeterli bilgi bulunmadığından tenofovir alafenamide gebelerde kullanılmamalıdır.

Lamivudin

Kıyasla daha ucuzdur ve yıllardır kullanıldığından güvenlilik konusunda avatajlıdır. Ancak direnç oranları tedavideki rolünün giderek azalmasına neden olmaktadır.

HIV koenfeksiyonunda tedavide yer alabilir. Böbrek bozukluğunda doz ayarlaması gereklidir.

Normalde günlük önerilen doz 100 mg’dır.

Adefovir

Tedavideki en önemli yeri, lamivudine dirençli hastalarda diğer ajanlarla kombine kullanımdır. Ancak bu rolünü daha potent ve etkin olan tenofovire kaptırmıştır. Normal dozlarda virüs süpresyonu yavaş ve bazen zayıftır, yüksek dozlar ise nefrotoksisiteyle ilişkilidir.

Telbivudine

Oral 600 mg/gün.

Adefovir ve lamuvidine göre daha potent gibi görünmektedir. Renal doz ayarlaması gerekir.

Böbrek fonksiyonlarında hafif düzelmeyle ilişkilidir, ancak mekanizma bilinmiyor. Ama yan etki profili ve direnç oranları kullanımlarını sınırlamaktadır.

Hangi ilaçla başlayalım?

Ortada ek bir problem yoksa tenofovir veya entecavir ilk olarak seçileceklerdir.

Gebelerde Tenofovir disoproxil fumarate’la ilgili veriler daha fazladır ve tercih sebebidir.

Sirozsuz hastalarda interferon, tenofovir ve entecavir seçilir. İnterferon yan etkileri nedeniyle daha az tercih edilse de uzun dönem tedavi istemeyen özellikle genotip A hastalar ya da HBeAg (+) hastalarda ve eğer 12.haftada stop kuralı uygulanacaksa tercih edilebilir.

Kompanse sirozu olan hastalarda entecavir veya tenofovir uygun tercih olabilir. İnterferon da dikkatli bir şekilde verilebilir.

Dekompanse sirozda ise interferon kontrendikedir. Entecavir veya tenofovir seçilebilir. Ancak entecavirin böbrek üzerine olumsuz etkisi olmadığı kabul edildiğinden hepatorenal sendrom riskinde olan bu hastalarda tercihi daha mantıklı olabilir.

Entecavir kullanılan ciddi dekompanse sirozlu hastalarda laktik asidoz bildirilmiştir. Grup etkisi olabilir ve birçok veri bu bilgiyi henüz (laktik asidoz) teyit edilmemiştir.

Kombinasyon tedavisi (entecavir ve tenofovir gibi) viral supresyonun hızlanması için kullanılagelirse de henüz kanıtı yoktur.

Böbrek fonksiyon bozukluğu (GFR<60 mL/dk olan hastalarda tenofovir disoproxil fumarate mümkün olduğunca kullanılmamalıdır. Entecavir veya tenofovir alafenamide birçok hastada kullanılabilir. Tenofovir alafenamide’de renal doz ayarlanmasının gerekmemesi avantaj gibi görünmektedir. Ancak GFR<15 mL/dk olan hastalarda Tenofovir alafenamide’nin kullanımına ait verilerin olmaması nedeniyle Renal doz ayarlanmasıyla kullanılabilir.

Nükleoz(t)id analoglarıyla Tedavi edilen hastaların izlemi:

HBV-DNA; ölçülemez duruma gelene kadar her 3 ayda bir, sonrasında ise 6 ayda bir bakılır.

Aminotransferazlar; her 3 ayda bir bakılır. HBV-DNA ölçülemez duruma geldiğinde ya da ALT normalleştiğinde 6 ayda 1’e inilebilir.

HBeAg ve Anti HBE; serokonversiyonun oluştuğunun tespiti için 6 ayda 1 bakılır. Serokonversiyon gerçekleşmişse teyit etmek için tekrar bakılır.

HBsAg yıllık olarak bakılmalıdır.

Tedavi süresi

Tedavi süresi belirli olan interferonun aksine, oral ilaçların tedavi süreleri tam belirlenebilmiş değişldir. Birçok hasta  nükleoz(t)id analoglarıyla 4-5 yıl tedavi görmek durumundadırlar. Uzun dönem tedaviler , özellikle sirozlu hastalarda gereklidir.

Sirozu olmayan hastalar

HBeAg (+) olan hastalarda nükleoz(t)id analoglarıyla tedavinin sonlanma noktası HBeAg serokonversiyonudur. Süre genelde uzundur, çünkü 5 yıl içinde serokonversiyon hastaların yalnızca %40’ında gerçekleşir. HBeAg serokonversiyonu sağlandıktan sonra tedavi, persistan olarak normal ALT değeri elde edilmesi ve Serum HBV-DNA düzeylerinin ölçülemez durumda olmasını en az 12 ay boyunca görene kadar devam edilmelidir. Relaps açısından sıkı takip edilmelidir.  Tedaviyi sonlandırmada bir başka yol da, HBsAg kaybolana kadar tedavi vermek olarak belirlenebilirse de, bu, bazı hastaların ömür boyu tedavi almaları gerektiği anlamına gelebilir.

HBeAg (-) kronik hepatitli hastalarda tedavi HBsAg kayboluncaya kadar devam edilir, ancak 5 yıllık süreçte hastaların sadece küçük bir kısmında bu başarılır.

Sirozlu hastalar

Tedavi genelde ömür boyu sürer. Ancak serokonversiyon oluşmuş olan, dekompanse olmayan, sirozu klinik veya histolojik olarak gerilemiş hastalarda tedavinin sonlandırılması düşünülebilir. Bu hastalar ALT ve HBV-DNA seviyeleriyle 6 ay boyunca aylık tedavi edilmelidirler, sonra takip aralığı açılabilir.

HEPATİT B TEDAVİSİNE GÜNCEL BAKIŞ-1

SİROZLU HASTALARDA HİPONATREMİ

PRİMER SKLEROZAN KOLANJİT (PSK) KLİNİK BULGULAR VE TANI

KARACİĞER ABSELERİ

PRİMER BİLİYER SİROZ (PBS)

HEPATİT B TEDAVİSİNE GÜNCEL BAKIŞ-1

Antiviral tedavi endikasyonları;

1.   Sirozlu hastalar

Akut karaciğer yetmezliği veya dekompanse siroz

Nüklozid analoglarının karaciğer hastalığını stabilize ettiği ve bazı vakalarda geri çevirdiği gözlemlenmiştir.

Antiviral tedavi aynı zamanda karaciğer transplantasyonu yapılan hastada rekürren HBV riskini de düşürür.

Kompanse siroz

Kompanse sirozu olan ve HBV DNA’sı>2000 iu/mL (>10⁴ kopya/mL) olan hastalar HBeAg durumuna veya serum ALT durumuna bakmaksızın antiviral tedavi almalıdırlar.

Hastanın HBV DNA’sı<2000 iu/mL  ise bile tedavi düşünülmelidir, çünkü sirozu ve düşük düzey HBV DNA’sı olan hastalarda, HBV DNA’sı ölçülemeyen hastalara göre daha fazla HCC riski olduğu görülmektedir.

2.   Sirozu olmayan hastalar

HBeAg (+) (immun aktif faz)

Sirozu olmayan HBeAg (+) hastalarda HBV DNA > 20000 iu/mL (>10⁵ kopya/mL) ve ALT 2 x normal sınır üst limiti olunca antiviral tedavi başlatılmalıdır.

ALT için normalin üst sınırı erkekler için 30 U/L, kadınlar için 19 U/L olarak düşünülmelidir.

HBeAg (+) sirozsuz hastada tedaviyi 3-6 ay geciktirebiliriz, zira spontan serokonversiyona fırsat tanımak gerekir.

ALT değeri, artış olursa tedavi gündeme gelecek şekilde, normalin üst sınırının 2 katından düşük olan hastalar gözlemlenebilir. bu kural aşağıdaki durumlarda uygulanamaz;

·         HBeAg’i temizlemeyi başaramayan rekürren hepatit alevlenmelerine sahip hastalar,

·         İkterik alevlenmeleri olanlar,

·         Aktif veya ilerlemiş histolojik bulguları olanlar,

·         Ekstrahepatik manifstasyonu olanlar,

·         HBeAg (+)’liğiyle beraber persistan olarak yüksek olan HBV-DNA seviyeleri olan hastalar,

·         Hepatosellüler Ca aile öyküsü olan hastalar

·         Maruziyete yatkın işlerde çalışan sağlık çalışanları

HBeAg(+) ve ALT’si normal hastada tedaviyle virüs supresyonu sağlanabilirse de HBeAg serokonversiyon olasılığı düşüktür.

HBeAg (-)  kronik hepatit

Kronik hepatit tanısı konulmuşsa (ALT>2xüst sınır ve HBV-DNA>2000 IU/mL) tedavi hemen başlanmalıdır, zira sürekli remisyon tedavisiz durumlarda nadirdir.

Sirozu olmayan hastalarda hastanın hastalığını anlaması, uzun dönem, belki de ömür boyu tedavi gerektiği fikrini benimsemesi ve tedaviye uyumun önemini anlaması açısından tedavinin 2-3 ay kadar ertelenmesi akla yatkın olabilir.

HBeAG(-) kronik hepatitin dalgalı seyri nedeniyle, ALT<Üst limit olan hastalarda HBeAg(-) kronik hepatiti, inaktif taşıyıcı konumdaki hastadan ayırt edebilmek için seri takipler gerekir. Eğer tedavi düşünülüyorsa, ALT değeri normal ya da hafif yükselmiş, ancak HBV-DNA’sı >2000 IU/mL olan hastalarda Karaciğer biyopsisi planlamak gereklidir. HBsAg seviyeleri <1000 IU/mL olan hastaların inaktif fazda olma ihtimalleri, HBsAg seviyeleri >1000 IU/mL olan hastalara göre daha fazladır.

İmmünsupresif tedavi alan hastalar

HBV-DNA ve aminotransferaz düzeylerinden bağımsız olarak, birçok kronik hepatitli hastaya antiviral tedavi, immünsupresif tedaviden önce başlanılmalıdır. Nedeni ise bastçe anlaşılacağı üzere; önce immünsupresif verilen hastalarda HBV’nin reaktive olması riskidir.

Gebeler

Aminotransferaz düzeyleri normal olsa bile, yüksek viral yükü olan hastalar (<2 x 10⁵ IU/mL), bebeğe geçişinin önlenmesi amacıyla üçüncü trimestr’da tedavi edilmelidirler. Bunun dışında endikasyonlar gebe olmayanlarınkine benzer.

HCC’li hastalar

HCC’li tüm hastalar antiviral tedaviyle tedavi edilmelidir. Antiviral tedavi HBV-ilişkili HCC’de hem rekürrens riskini azaltmaktadır, hem de prognozu iyileştirmektedir.

HCV koenfeksiyonu olan hastalar

HCV’ye direk etkili bir ajanla tedavi edilen hastalar, HBV’ye yönelik tedavi almıyorlarsa HBV reaktivasyon riski altındadırlar.

Antiviral tedavi kıstaslarına uyan HBsAg(+) hastalarda, HCV tedavisinden önce ya da eş zamanlı olarak HBV tedavisine başlanılmalıdır. Kıstasları HBV tedavisi uygun olmayan hastalarda HBV-DNA düzeyleri, HCV tedavisi öneminde ve tedaviden sonra 12 hafta kadar belirli aralıklarla (örneğin 4 haftada bir) izlenmelidir. Bu esnada tedavi kıstasları gerçekleşirse HBV tredavisi de başlatılmalıdır.

HBsAg(-), Anti HBcAb (+) hastalarda, HCV tedavisinde HBV reaktivasyonuna ait veriler sınırlıdır. ALT izlemi önerilmektedir. Tedavi sırasında ALT’nin artması halinde, HBV markerları (HBsAg ve HBV-DNA) bakılmalıdır.