RA-LEFLUNOMİD

Leflunomid, oral olarak alınınca hızla emilir ve aktif formu olan teriflunomid’e döner.

Teriflunomid’in major etkisi, ribonükleotid uridin pyrinamid (rUMP) sentezini inhibe etmesidir.

Leflunomid, mitokondriyal bir enzim olan dihidroorotat dehidrogenaz’ı inhibe etmek suretiyle rUMP sentezini azaltır. Böylece aktive hücreler, apoptotik seleksiyonun p52 yolaklarını aktive ederek  G1 fazından S fazına geçemezler.

100 mg/gün yükleme dozunu 3 gün vermeyi tercih edenler olsa da, bunun yükleme dozu verilmeksizin direk 20 mg/gün dozla başlamaya üstünlüğü gösterilmiş değildir. Üstelik daha fazla yan etkiyle beraberdir.

LEFLUNOMİDİN ETKİ MEKANİZMASI
scientifc basis of healthcare kitabından

Leflunomid’in serum yarı ömrü yaklaşık 15 gündür. Enterohepatik resirkülasyona girer. Eşit olarak böbreklerden ve GİS’ten elimine olur. İlaç klirensi sigara içenlerde yaklaşık %38 oranında daha fazladır.

Aktif metabolitin plazma seviyeleri 0,02 mg/L’nin üzerinde 2 yıla kalabildiğinden gebelik için potansiyel risk taşımaktadır. İlacın hızlı klirensi için kolestiraminden faydalanılabilir.

Biyolojik etkiler

Leflunomid, lökositlerin vasküler endotel hücrelerine adhezyonunu inhibe eder. böylece lökositlerin sinoviyal endotele yerleşmesi engellenmiş olur.

Leflunomid’in Hafıza T hücreleri gibi bazı self-reaktif lenfositler üzerine seçici etkinlikleri vardır.

Teriflunomid dentritik hücre fonksiyonlarını bozar, böylece antijen prezentasyonunu bozmuş olur.

Leflunomid, lenfositlerin ve Tip 1 sinoviyositlerin sinoviyayı infiltre etmesini anlamlı şekilde azaltır.

Teriflunamid, NF-kappa B’nin aktifleşmesi için gerekli olan iki basamağı bloke ederek, NF-kappa B’nin proinflamatuvar sonuçlarını doza ve zamana bağlı olarak bloke eder.

Teriflunamid, protein tirozinkinaz  Jak1 veJak3’ü inhibe eder. Bu kinazlar IL-2 reseptörleri aracılığıyla T hücre stimülasyonunu arttırır.

Teriflunamid, B hücrelerin IL-4’e yanıtını azaltır. IL-10 ve IL-11 sekresyonunu da azaltır.

Teriflunamid, TGF-beta sentezini arttırır. Bu sitokin, bazı durumlarda immün sistem üzerine köreltici etkiye sahiptir.

Bir hayvan modelinde, Leflunomid, asetaminofen toksisitesi üzerine koruyucu olarak bildirilmiştir. Bu etkiyi c-jun  NH2-terminal kinazın asetaminofen’le uyarlan aktivasyonu üzerinden yapmaktadır.

Potansiyel yan etkiler

Hipertansiyon; Teriflunamid’in NSAİİ’ı albuminden ayırmasıyla ilgili olduğu ve NSAİİ aktivitenin artmasıyla ilgili olduğu tahmin ediliyor. Az bir kısım hastada HT gelişmektedir.

Diyare ve bulantı %10-15 hastada gelişebilir.

Hastaların %13’üne kadar yüzdesinde KCFT’nin 3 kata kadar yükselebildiği bildirilmiştir. Genellikle doz azaltmaya ya da ilacın kesilmesine iyi cevap verebilirse de, fatal Karaciğer hasarına giden hastalar da bildirilmiştir.

Leflunomid; bilinen karaciğer hastalığı olanda, KCFT yüksek olanda, karaciğere toksik başka ilaçlar kullananda, akut ya da kronik viral hepatitte, otoimmün hepatitte kullanılmamalıdır.

KCFT sıkı kontrol edilmelidir.

Lökopeni nadirdir.

İnterstisiyel Akciğer hastalığı yaptığı söylenir ancak konu tartışmalıdır.

Periferal nöropati, ilacın kesilmesiyle kısmen düzelir.

Döküntü ve alopesi çok ciddi değildir (%10-15).

Leflunomid, warfarinin etkisini arttırabilir.

Gebelik ve emzirme döneminde kontrendikedir.

Klinik pratikte Leflunomid, MTX ile kombine olarak daha çok kullanılır. Tek başına da kullanılabilir. MTX-hidroksiklorokin ve sulfasalazin üçlü tedavisine uygun olmayan ve biyolojik ajanlara uygun olmayan hastalarda tercih edilir.