SİROZLU HASTALARDA HİPONATREMİ

Sirozlu hastada hiponatreminin ağırlığı, sirozun ağırlığıyla ilişkilidir. Patogenezde, sistemik vazodilatasyon santral bir rol oynamaktadır. Bu hastalarda genellikle sistemik vasküler rezistansta (SVR) ve ortalama arteriyel basınçta belirgin bir azalma, kardiyak outputta ise belirgin bir artış vardır. Kan splanknik alanda göllenme eğilimindedir.

Splanknik vazodilatasyona neden olan etmenler böbreğe bifazik olarak etki ediyor olabilirler. Henüz asit oluşmamış erken safhada, dilatasyon yapan maddeler, böbrek damarlarını da etkileyip artmış GFR’ye neden olabilirler. Hastalık ilerledikçe splanknik bölgede göllenen kan diğer bölgelerin kanlanmasını ve ortalama arteriyel basıncı azaltır. Sonuçta renal kan akımı da azalır.

Artmış olan Nitrik Oksit (NO) ve prostaglandin sentezi, sirozdaki vazodilatasyonda önemli yer tutmaktadır. NO sentezi, emilen endotoksinler tarafından stimüle ediliyor olabilir. Bu endotoksinlerin klirensi, RES fonksiyonlarının azalması ve portosistemik şant dolayısıyla bozulmuştur.

Baroreseptörlerce algılanan basınçtaki azalma su ve sodyum tutucu nörohumoral  mekanizmaları harekete geçirir. Bunlar RAAS, sempatik sinir sistemi ve ADH’dır.

Net etki, su ve sodyum tutulumudur. Hasta, ekstraselüler sodyum depolanmasına rağmen efektif arteriyel volümde azalma yaşamaktadır. Sodyum retansiyonu da hastaya tuz kısıtlaması uygulanmazsa ve de diüretik verilmezse asitle sonuçlanacaktır.

Asit gelişmeden önce sirozlu hastaların su atılımları genellikle normaldir. Hastalık ilerledikçe giderek bozulur. Bu da artmış ADH salgılanmasıyla ilişkilidir. Su atılımındaki azalmada daha az öneme sahip bir mekanizma da renal kan akımının azalmış olmasıdır.

Sonuç hipotonik hiponatremidir.

Serum sodyum düzeyinin 130 meq/L’nin altında olması kötü prognozla ilişkilidir. Sodyumun 125 meq/L’nin altına inmesi ise yaklaşan hepatorenal sendromun habercisi olabilir.

Transplantasyon bekleyen hastalarda mortaliteyi öngörmede MELD skorlaması kullanılır. Bu skorlamaya (bilirubin, creatinin ve INR) serum sodyum değerinin eklenmesi MELD’e göre daha iyi bir mortalite öngörüsü sağlar.

Tedavi

Aslında hiponatremi, serum sodyum değeri 120meq/L’nin altına düşmedikçe açık klinik bulgular vermemektedir ki, bu değer de sirozlu hastaların ancak %1’inde görülür.

Kısa zamanda karaciğer transplantasyonu yapılması planlanan hastalarda, serum sodyum değeri 130meq/L’nin altına düştüğü zaman tedavi edilmelidir (özellikle posttransplant ozmotik demiyelinizasyonu önlemek açısından).

Sirozlu hastalarda serum sodyum konsantrasyonunun tedaviyle yukarı düzeylere çekilmesinin morbidite ve mortaliteye katkıda bulunduğuna dair elde veri yoktur. Yani kişi bir transplant adayı değilse agresif sodyum düzeltme tedavisinden ne kadar fayda göreceği şüphelidir. Tabii hiponatremiye bağlanabilecek nörolojik semptomlar varsa ya da 120 meq/L’nin altında değerlerde serum sodyum konsantrasyonu varsa tedavi edilmelidir.

Serum sodyumu günlük 4-6 meq/L düzeltilmelidir ve 9 meq/L’nin üzerine çıkılmamalıdır.

Sıvı kısıtlaması; Sık olarak kullanılan bir tedavi yöntemi olmasına rağmen bunu destekleyen bir veri de yoktur. Sistemik vazodilatasyonun arttırdığı ADH, susama hissini de artıracağından sıvı kısıtlaması konusunda bir zorluk olarak karşımıza çıkabilir.

Hastanın çıkardığı sıvıdan daha az sıvı alması sağlanır ve susuzluk hissinin giderilebilmesi için buz emme vs önerilebilir.

Hipokaleminin düzeltilmesi; Hipokaleminin düzeltilmesi de serum sodyum konsantrasyonunun yükseltilmesine katkı yapacaktır.

Vazopressin reseptör antagonistleri; V2 reseptörleri primer olarak antidiüretik yanıtı kontrol ederler. V1a vazokonstrüksiyonu düzenlerken, V1b ACTH salınımıyla ilgilidir.

V2 selektif blokerleri tolvaptan, satavaptan ve lixivaptan’dır. Conivaptan ise v2 ile birlikte V1a’yı dabloke eder.

Conivaptanın yaptığı V1a blokajının sirozlu hastada zaten düşük olan kan basıncını daha da düşüreceği, ve de varis kanama riskini arttıracağı konusunda (vazopressin varis kanaması tedavisinde kullanılmaktadır zaten) endişeler mevcuttur. V1a blokajı renal fonksiyonları da iyi etkilemeyebilir. V1a agonisti terlipressin sirozlu hastalarda renal fonksiyonları ve asiti iyi yönde etkilemektedir.

Velhasılıkelam, Conivaptanı sirozda kullanırken çok dikkat etmek gereklidir.

Tolvaptan ise KCFT’de 2,5 kat kadar artışla Karaciğer hastalığını kötüleştirmektedir. Sirozlu hastalarda kullanılmamalıdır.

Demeklosiklin; denenmiştir, ancak nefrotoksisite nedeniyle tedavide yer alamamıştır. Bu nefrotoksisitenin esas sebebi hepatik yetmezlik nedeniyle artmış ilaç düzeylei olarak görülmektedir.

Serum sale; derin hiponatremisi olan sirozlularda ya da kısa zamanda transplantasyona gitmesi planlanan hastalarda kullanımı uygundur.

Metformin and renal impairment

At what stage should a patient with renal dysfunction stop medication using Metformin? To act too conservatively, does it mean to keep the patient away from the benefits of first-line medicine like metformin? What are the ideas of international diabetes associations in this regard? Or what are we going to give as an alternative?

​​In recent years, it has begun to be mentioned that cutt-off values ​​that have been used in America for a long time (serum creatinine> 1.5 mg / dL [> 133 mmol / L] or 1.4 mg / dL [124 mmol / L] are extremely limiting.

In the NICE guideline, in 2010, the cut-off value of creatinine determined for metformin was 150 μmol / L (1.7 mg / dL) or the calculated GFR was <30 mL / min / 1.73 m 2.

In the Canadian guideline published in the same year, it was suggested that if the calculated GFR <60 mL / min / 1.73 m 2, it should be used with caution and warnings, and should be cut if the calculated GFR <30 mL / min / 1.73 m 2.

In the same year, the Australian Diabetes Association recommends stopping the drug when the calculated GFR <30 mL / min / 1.73 m2. Careful use of metformin has been suggested when the calculated GFR is 45-60 mL / min / 1.73 m2 (3).

EMA (European Medicines Agency) has informed that about one year ago, considering the European-based considerations, the limits of renal function for metformin use could be relaxed a little more.

The American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) have briefly addressed this issue in 2015 (4).

In the article, if the calculated GFR is between 45-60 mL / min / 1.73 m2, it has been argued that the prescription of metformin is not contraindicated. Even in the same article, there are considerations for using metformin by careful follow up until the calculated GFR <30 mL / min / 1.73 m2.It is emphasized that DPP-4 inhibitors may be an option but dose adjustment should be considered (except for linagliptin) for renal insufficiency.

Eventually in August 2016, the FDA made a safety announcement for metformin. The FDA announced that metformin could be used for mild and moderate renal insufficiency in the light of accumulated data in the literature.

REFERANCES

1. National Institute for Health and Clinical Excellence.The Management of Type 2 Diabetes: 2010 NICE Guidelines [Internet]. London, U.K., National Institute for Health and Clinical Excellence, 2010. Available fromhttp://www.nice.org.uk/nicemedia/live/12165/44320/44320.pdf. Accessed 21 October 2010

2. Canadian Diabetes Association. Clinical practice guidelines [Internet]. 2008. Available fromhttp://www.diabetes.ca/files/cpg2008/cpg-2008.pdf. Accessed 5 December 2010

3. National evidence based guidelines for blood glucose control in type 2 diabetes. [Internet]. Available fromhttp://www.nhmrc.gov.au/_files_nhmrc/file/publications/synopses/di19-diabetes-blood-glucose-control.pdf. Accessed 5 December 2010.

4. Diabetes Care. 2015;38:140-149



Some other topics in INTERNALISM

• Treatment of hypercalcemia,
• Metformin and renal impirment, 
• PBC - Primary biliary cirrhosis,
• Giant cell arteridis:Clinical features,
• Vancomycin Resistant Enterococcus: a current overview of diagnosis, prevention and treatment,
• PAN -Diagnosis,
• Cateter Releated Bloodstream Infections-diagnosis,
• Exercise-induced hematuria

Metformin-renal foksiyonlar: Ne kadar korkalım!

Metformin kullanan hastaya bu ilacı bıraktırmak için böbrek fonksiyon bozukluğu ne aşamada olmalıdır? Fazla muhafazakar davranmak acaba hastayı metformin gibi birinci sıra olan bir ilacın faydalarından uzak tutmak manasına mı geliyor? Peki, uluslararası diyabet cemiyetlerinin bu konudaki fikirleri nedir? Ya da ne vereceğiz alternatif olarak?

Son yıllarda,  ABD’de uzun zamandır kullanılan cutt-off değerlerinin (Erkekte serum kreatinin >1,5 mg/dL [>133 mmol/L] veya kadında 1,4 mg/dL [124 mmol/L]), belki de fazlasıyla sınırlayıcı olduğundan bahsedilmeye başlanılmıştır.

NICE kılavuzunda, 2010 yılında, metformin için belirlenen renal cut-off değerlerinin 150 µmol/L (1.7 mg/dL) veya  hesaplanan GFR’nin < 30 mL/min /1.73 m² olması durumunda ilacın kesilmesinin uygun olacağı görüşüne yer verilmiştir (1).

Aynı yıl yayınlanan kanada kılavuzunda ise,  hesaplanan GFR <60 mL/min / 1.73 m² olduğunda gerekli dikkat verilerek ve uyarılarla kullanılmasını ve eğer hesaplanan GFR <30 mL/min / 1.73 m² ise kesilmesini önermiştir (2).

Yine aynı yıl, Avustralya Diyabet Cemiyeti hesaplanan GFR <30 mL/min / 1.73 m² olduğunda kesmeyi, ve 45-60 mL/min / 1.73 m² olduğunda ise kontrollü kullanımı önermiştir (3).

EMA (Europan Medicine Agency), Avrupa kökenli değerlendirmeleri dikkate alarak yaklaşık 1 yıl önce metformin kullanımı için renal fonksiyonların biraz daha gevşetilebileceğini bildirmişti.

ADA (TheAmerican Diabetes Association) ve European Association for the Study of Diabetes (EASD) bu konuya 2015 yılında kısa da olsa değinmiş (4). Birçok hekimin hesaplanan GFR’nin 45-60 mL/dk/1,73 m² olduğunda da metformin yazmaya pozitif baktığı ve hatta aynı yazıda hesaplanan GFR <30 mL/dk/1,73 m² olana kadar yazılmasının çok sıkı takip yaparak mümkün olduğu düşüncelerine yer verilmiştir. Yazının devamında ise, DPP-4 inhibitörlerinin bir seçenek oluşturabileceği, ancak doz ayarlamasına dikkat edilmesi (linagliptin hariç) gerektiğine vurgu yapılmıştır.

Nihayetinde 2016 Ağustos ayında, FDA’da, metformin için bir güvenlik duyurusu yaptı. Metforminin laktik asidoz riski nedeniyle ABD’de yasak olduğu ve tüm dünyada kullanılırken ABD’nin 1994 yılına kadar buna izin vermediği tarihsel bilgisi göz önüne alınırsa, FDA’dan gelen bu açıklamanın zamanlamasının, diğer kuruluşlara göre yine biraz ihtiyatlı olduğu söylenebilir.

KAYNAKLAR

1. National Institute for Health and Clinical Excellence.The Management of Type 2 Diabetes: 2010 NICE Guidelines [Internet]. London, U.K., National Institute for Health and Clinical Excellence, 2010. Available fromhttp://www.nice.org.uk/nicemedia/live/12165/44320/44320.pdf. Accessed 21 October 2010

2. Canadian Diabetes Association. Clinical practice guidelines [Internet]. 2008. Available fromhttp://www.diabetes.ca/files/cpg2008/cpg-2008.pdf. Accessed 5 December 2010

3. National evidence based guidelines for blood glucose control in type 2 diabetes. [Internet]. Available fromhttp://www.nhmrc.gov.au/_files_nhmrc/file/publications/synopses/di19-diabetes-blood-glucose-control.pdf. Accessed 5 December 2010.

4. Diabetes Care. 2015;38:140-149