TAKAYASU ARTERİTİNİN KLİNİK ÖZELLİKLERİ VE TANISI- 2023

TAKAYASU ARTERİTİNİN KLİNİK ÖZELLİKLERİ VE TANISI

Kasım 2023'te Güncellendi

Takayasu arteriti (TA), ağırlıkla aorta ve onun primer dallarını tuttuğu için büyük damar vasküliti olarak sınıflanır.

Hastalığın %80-90 kadarını kadınlar oluşturmaktadır.  Genellikle 10-40 yaşları arasında başlar. Patogenezi çok iyi anlaşılmış değildir. Dev hücreli arterit patogenezine benzeyen yönleri vardır. İmmünohistolojik olarak incelendiğinde aortik dokuyu infiltre eden hücrelerin temel olarak sitotoksik hücrelerden (özellikle de gama delta T lenfositlerden) oluştuğu gösterilmiştir. Bu hücreler, büyük miktarlarda sitolitik perforin salgılayarak vasküler hasara neden olabilirler.

Aortik bir yapıya (ama nedir neresidir bilinmiyor) spesifik bir T hücre yanıtının oluştuğunu iddia eden yayınlar vardır. Bu değişiklik aterosklerotik aortik anevrizmalarda izlenmemektedir.

B hücreleri de inflamasyon alanında mevcutsa da rölü henüz araştırılmaktadır.

Başlangıç damar tutulumu genellikle sol orta veya proksimal subklavyen arterde olur. Hastalık ilerledikçe sol common katrotis, vertebral, brakiyosefalik, sağ orta veya proksimal subklaviyen arterler, vertebral arterler ve aorta da etkilenebilir.

Abdominal aorta ve pulmoner arterler hastaların yaklaşık %50’sinde etkilenir.

KLİNİK

Semptomlar genellikle subakut başlangıç gösterir, bu da sıklıkla tanıda aylardan yıllara varan bir gecikmeye neden olur

Düşük düzeyde ateş, halsizlik, kilo kaybı gibi konstitüsyonel semptomlar.

Artralji, miyalji, hastaların yarısına yakınında vardır. Klinik olarak gösterilebilen sinovit daha az sıklıktadır.

Karotidinya, karotiste hassasiyet, %10-30 hastada vardır.

Azalmış ya da kaybolmuş periferik nabazan. Özellikle radiyal arter düzeyinde ve sıklıkla asimetriktir. İleri vakalarda ekstremite ülserasyonları ve gangrenleri olabilirse de aslında gelişen kollateraller bu duruma çok da izin vermemektedir. Kollateral damarlar ilerlemiş hastalığın göstergesidir.

Kol kladikasyosu, subklaviyen çalma sendromu

Arteriyel üfürüm

İki kol arasında kan basıncı farkı (>10 mmHg). Bu durumda bacaklardan ölçülen kan basınçları karşılaştırılmalıdır.

Hipertansiyon; renal arterlerdeki daralmaya bağlı olarak, ya da aortanın veya dallarının daralması ve elastikiyetini kaybetmesiyle hastaların yarısından çoğunda ortaya çıkabilir.

Anjina pektoris, MI

Solunum yolları semptomları Pulmoner arterler vakaların %50’sine kadarında tutulabilir. Pulmoner arteritise bağlı semptomlar daha azdır. Göğüs ağrısı, dispne, hemoptizi, pulmoner HT vs görülebilir.

Deri lezyonları, eritema nodozum veya piyoderma gangrenozum benzeri deri lezyonları az bir vakada olabilir.

Nörolojik semptomlar (vertigo, senkop, baş ağrısı, konvülziyonlar ve inme gibi)

TANI

MR anjiyografi önerilebilen görüntüleme yöntemidir. Klinikle birleştirilmelidir. BT anjiyografide kullanılabilir.

Dopller USG common karotis arter ve proksimal subklaviyen arter duvarındaki kalınlaşmayı gösterebilir ve MR anjiyografiye ve BT anjiyografiye ek bilgi sağlayabilir.

Konvansiyonel arteriyografi özel bir gereklilik yoksa sık başvurulan bir yöntem olma özelliğini yitirmiştir.

Kateter bazlı anjiyografi, özellikle dört ekstremitenin de stenotik olduğu durumlarda, aortik kan basıncının doğru ölçülmesi için lazım olur.

PET BT veya PET MR, büyük damar vaskülitlerinde giderek artan bir biçimde kullanılmaktadır.

Histopatolojik tanıya sık başvurulmaz.

                

ACR sınıflama kriterleri: (tanı için 3/6 kriter lazım)

     Başlangıç yaşı ≤40

     Ekstremite kladikasyoları

     Bir veya her iki brakiyal arterde nabız azalması

     Kollar arasında Sistolik basınçta en az 10 mmHg’lık bir basınç farkı olması

     Bir veya her iki subklaviyen arterde veya abdominal aortada üfürüm duyulması

     Aorta boyunca, aortanın primer dallarında veya alt ve üst ekstremitelerin büyük arterlerinde ateroskleroza, fibromüsküler displaziye bağlı veya diğer sebeplere bağlı olmayan arteriyografik daralma veya oklüzyon olması

ROMATOLOJİK HASTALARDA SİKLOFOSFAMİD KULLANIM PRENSİPLERİ

Temel olarak karaciğerde daha az olarak da diğer bazı organlarda aktif formuna dönen alkilleyici bir önilaçtır. Oral ya da iv olarak verilebilir.

Siklofosfamid (CYC) kapalı kutularda saklanmalıdır ve 25◦C’yi geçmeyen sıcaklıklarda tutulmalıdır. Toz halindeki ilaç bakteriyostatik su ile karıştırılınca 6 saat içinde infüze edilmelidir.  

Oral siklofosfamid tamamen ve hızla absorbe olur. Karaciğerde 4-hidroksi CYC ve aldofosfamide metabolize olur. Aldofosfamid, aktif metabolit olan fosforamid mustarda ve alkilleyici olmayan, mesaneye toksik akroleine dönüştürülür. Akrolein, ilacın verilmesinden sonra 24 saate kadar idrarda tepit edilebilir. Aktif metabolitler proteine iyi bağlanırlar ve tüm diğer organlara, bunun içinde BOS ve beyine, dağılırlar.  Plasentayı geçtikleri, anne sütünde de bulunabildikleri tahmin edilmektedir.

Aktif ve inaktif metabolitler değişmeden idrarla atılırlar. Atılım 48 saatte tamamlanır. Renal yetmezlikte doz ayarlaması gereklidir. İleri renal disfonksiyonu olan hastalarda pulse CYC 500 mg’ı geçmemelidir.

Kontrendikasyonlar

Aşağıdakilerin hepsi rölatif kontrendikasyon oluşturur.

Gebelik: CYC, diğer alkilleyici ajanlarda olduğu gibi teratojeniktir ve gebelikte genellikle kontrendikedir. Doğurgan kadınlarda sıkı kontrasepsiyon ve uygun gebelik ölçümleri yapılmalıdır. Hayatı tehdit edici durumlarda, özellikle de geç gebelik döneminde, daha efektif ve güvenli bir alternatif yoksa ağır hastalıklarda kullanımı uygun olabilir. Yani rölatif kontrendikasyon söz konusudur.

Laktasyon

Aktif enfeksiyon: Nötropeni riski nedeniyle aktif enfeksiyon sırasında CYC verilmemelidir.

Nötropeni: nötropeninin immün-mediated olması durumu dışında, CYC kullanılmaz.

Hemorajik sistit öyküsü: Eski hemorajik sistit öyküsü mesane kanseri için bir risk faktördür. Bu da bir kontrendikasyon oluşturur. Ama ciddi durumlarda, başka alternatif de yoksa mecburen pulse şekilde kullanılır. Oral verilmez.

İlaç etkileşimleri

Hepatik mikrozomal enzimlerini indükleyen ilaçlar (karbamazepin, barbitüratlar, fenitoin, rifampin) CYC’nin aktif metabolitlere metabolizmasını hızlandırabilir, bu da farmakolojik etkileri ve toksik etkileri arttırır.

CYC, plazma psödokolin esteraz aktivitesini azaltacağından, süksinilkolin ile CYC’in beraber veya ard arda verilmesi nöromüsküler blokajın uzamasına neden olabilir.

Allopürinol CYC’nin toksik metabolitlerine sistemik maruziyeti arttırır.

Trisiklik antidepresanlar ve diğer antikolinerjik ilaçlar mesane boşalımını azaltacağından akrolein maruziyetini arttırırlar.

Siklofosfamid, infertiite ve prematür menapoz riskini anlamlı bir şekilde arttırmaktadır. Reprodüktif toksisite olasılığı yaşla birlikte artar ve kümülatif CYC dozuyla ilişkilidir.

SLE’li tüm kadınlar, özellikle de siklofosfamid kullanım öyküsü olanlar servikal displazi açısından artmış riske sahiptirler.

CYC’in hangi yoldan kullanıldığına bakılmaksızın Pneumocystis jirovecii (carinii) proflaksisi yapılmalıdır. Proflakside TMP-SMX kullanılır. Diyaliz hastasında diyaliz sonrası verilir zira TMP-SMX diyalizle temizlenmektedir.

Sistiti önlemek için bazı öneriler uygulanabilir:

Öncelikle CYC olabildiğince kısa dönem kullanılmalıdır. İntermittan doz tercih edilmeli, ekstra su içilmelidir. Gerekirse iv hidrasyon yapılmalıdır. Hidrasyonun romatolojik hastalıklardaki CYC kullanımındaki faydası aslında tam olarak da araştırılmış değildir ama geleneksel olarak uygulanır. Mesna, alkilleyici ajanlar CYC ve ifosfamidin mesane toksisitesini azaltan bir ilaçtır. Mesna, akroleini inaktive eden bir tiol bileşiğidir. Belirli bir kılavuzu yoktur, uygulayıcılar kendisine uygun yöntemi uygularlar. Randomize çalışmlarda mesane toksisitesini düşürüyor olmasına rağmen, daha az kümülatif doz CYC kullanılan ve intermittan uygulamalar yapılan romatoloji pratiğinde kullanımı konusunda henüz oturmuş değildir.

Lenfosit sayısının en alt düzeyi genellikle 7. günde , granülosit sayısının ki ise 14. günde görülür.

Genelde başlangıç dozu olarak 500-750 mg/m² tercih edilir. Lökosit sayısı < 3500/mm³ ise ve/veya mutlak nötrofil sayısı <1500/ mm³ ise doz %20-25 azaltılır. Diğer taraftan Lökosit sayısı > 4000/mm³ ve hastada toksişsite emareleri yoksa veya hastada remisyon elde edilememişse CYC infüzyon dozu %20-25 oranında arttırılabilir.

İv intermittan uygulamalarda iv hidrasyon, antiemetik ve mesna kullanılır. YDUS 2017

Günlük oral CYC uygulamasında standart başlangıç dozu 2 mg/kg’dır. 

ANTİFOSFOLİPİD SENDROMU PATOGENEZİ

İki major komponent tanı için gereklidir:

1.   Plazmada en az 1 tane anitfosfolipid antikorunun (aFL) tespit edilmesi,

2.   Şunlardan en az 1 tanesinin oluşması: venöz veya arteriyel trombozlar veya gebelik morbiditesi

aFL antikorlarının vasküler tromboz riskini arttırmasına ilaveten, vasküler tonusu arttırma etkileri de vardır. Bu durum ateroskleroz, fetal kayıp ve nörolojik hasar ihtimalini arttırır.

aFL antikor hastalığı gelişimindeki en çok kabul gören tanımlama; duyarlı kişilerde bir enfeksiyon ajanına maruziyet sonrası ya da lupus gibi bir romatolojik hastalık sürecinde geliştiğidir.

Kişide aFL antikorları varsa ikinci bir darbe gerekmektedir. Bu darbe için potansiyel adaylar: sigara, uzamış immobilizasyon, gebelik ve postpartum periyod, oral kontraseptif kullanımı, hormon replasman tedavisi, malignite, nefrotik sendrom, hipertansiyon ve hiperlipidemidir.

İn vitro deneyler ve hayvan çalışmalarında beta2 glikoprotein-1’e karşı antikorların rolünün önemli olduğu düşünülmektedir.

Primer APS’lu hastaların normal kontrollere göre CH50, c3 ve c4 seviyeleri daha düşük bulunmuştur. Bu hastalarda kompleman aktivasyonunu gösteren kompleman fragmentlerinin (C3a ve C4a gibi) seviyesinde de artış olmaktadır.

 Beta2 glikoprotein-1’e karşı antikorlar,APS’yla, aCL veya LA (lupus antikolagülanı)’ya göre daha koreledir.

APS’lu hastalar diğer antikorlarla da ilişkili etkilere sahiptir. Örneğin heparin/heparan sülfat, platelet-aktivating faktör, doku tipi PA, anneksinler (2,4 ve 5), tromboplastin, okside LDL, trombomodulin, kininojen ve koagülasyon faktörleri 7, 7a ve 12’ye karşı antikorlar.

Mikropartiküller apopitotik, aktive veya hasarlanmış hücrelerden kopan hücre yüzeyi fragmentleridir. Sağlıklı gönüllülerle ve trombotik olay yaşamamış olan aPL’lu hastalarla karşılaştırıldığında APS’lu hastalarda endoteliyal hücrelerden kaynaklanan mikropartiküller daha fazla bulunmuştur.

Koagülasyon faktör mutasyonları gibi genetik risk faktörleri de patogenezde göz önünde bulundurulmaktadır.

REAKTİF ARTRİT

Tipik olarak genç erişkinleri etkileyen nadir bir hastalıktır.

İki önemli özelliği vardır;

·         Öncü bir enfeksiyon ile reaktif artrit arasında birkaç günden birkaç haftaya kadar değişen bir süre olması,

·         Sıklıkla alt ekstremiteleri tutan ve zaman zaman Daktilit ve entezitle ilişkili olabilen tipik mono veya oligoartriküler artrit paterni

6 ayı geçen reaktif artrit daha ziyade kronik olarak tanımlanabilir.

Genel olarak en sık etken olan enfeksiyonun Chlamydia olduğu düşünülmektedir. Chlamydia enfeksiyonlu hastaların %4-8’inde artrit geliştiği tahmin edilmektedir.

Klinik

Genellikle başlangıçta bir diyare veya üretrit vardır. Enfeksiyonu takiben 1-4 hafta içerisinde gelişen asimetrik oligoartritle başvururlar. Semptomlar hastaların en az yarısında 6 hafta içerisinde geriler. Hastaların çoğunluğunda 1 yıl içerisinde ise 1 yılda gerilemiş olur.

Reaktif artritle ilşkili enterik bakteriler: salmonellalar, shigellalar (özellikle Shigella flexneri, ayrıca da Shigella dysenteriae ve Shigella sonnei), Yersinia (Yersinia enterocolitica 0:3 ve 0:9 Yersinia pseudotuberculosis), Campylobacter (özellikle Campylobacter jejuni), Clostridium difficile

Genital enfeksiyonda sık patojen Chlamydia trachomatis’tir.

Etken olarak bildirilmiş diğer patojenler  Chlamydia pneumoniae, Escherichia coli, Ureaplasma urealyticum ve Mycoplasma genitalium’dur.

Intravesical Bacillus Calmette-Guerin (BCG) tedavisi, reaktif artritin nadir bir sebebidir.

Artrit, genellikle alt ekstremiteleri tutsa da birçok hastada üst ekstremite tutulumu da vardır. Akut başlangıçlı oligoartiküler olarak bilinir ancak poliartiküler kiçik eklem tutulumu da bazı hastalarda olabilir. Daha az sıklıkla aksiyel artrit olabilir.

Entezit, görülme sıklığı %20-90 arasında değişmektedir.

Daktilit, Chlamydia sebepli reaktif artritlerde %40’lara kadar çıkmaktadır.

Bel ağrısı, sık bir semptom olsa da başlangıç semptomu olarak nadirdir.

Konjuktivit, anterior üveit, episklerit, keratit

Disüri, pelvik ağrı, üretrit, sevisit, prostatit, salpingoooforit, sistit

Mukozal ülserler

Kutanöz erüpsiyonlar ve keratoderma blenorajika, eritema nodosum gibi diğer cilt lezyonları

Psöriyazistekilere benzer tırnak lezyonları

Sirsinat balanit

Kalp bulguları: sık değildir. Kapak tutulumu, aort yetmezliği, perikardit (nadir)

 Tedavi

Eğer süren bir enfeksiyon varsa ya da cinsel partnerde de benzer enfeksiyon varsa antibiyotik tedavi yapılabilir. Bunun dışında çok anlamlı değildir.

Artrit için NSAİİ (indometazin, naproksen), intraartiküler veya sistemik glukokortikoidler,

Bunlara dirençli ise DMARD gündeme gelir. Sulfasalazin, MTX gibi nonbiyolojik DMARD’lara dirençli olgularda Anti-TNF (etanersept, inlifsimab) kullanılır.

SERONEGATİF SPONDİLOARTROPATİLERİN KLİNİĞİ-1

• Ankilosan spondilit (AS)
• Non-radyografik aksiyel SpA (nr-axSpA)
• Periferal SpA
• Psöriyatik artrit
• Crohn ve ülseratif kolitle ilşkili SpA
• Reaktif artrit
• Juvenil başlangıçlı SpA

Burada nispeten yeni olan kavram Non-radyografik aksiyel SpA (nr-axSpA) olarak göze çarpıyor. Ankilosan spondilitli hastalarda radyografik olarak sakroileit genellikle görülür. Aksiyel SpA’si olup da radyolojik olarak sakroileit gözlenmeyen ya da çok hafif gözlenen hastalar önceden undiferansiye SpA olarak adlandırılan grupta yer alırken, artık Non-radyografik aksiyel SpA (nr-axSpA) olarak adlandırılmaktadır.

Klinik

Bel ağrısı

Aksiyel SpA’si olan hastaların karakteristik olarak 3 aydan fazla süren bel ağrıları vardır. Birçoğunda bel ağrısı 45 yaşından önce başlar. Aksiyel SpA’li hastaların %70-80’inde inflamatuvar bel ağrısı gözlenir.

İnflamatuvar bel ağrısı: sinsi başlar, sıklıkla 40 yaşından önce başlar, hareketle azalır, dinlenmeyle artar.

İnflamatuvar bel ağrısının tek sebebi SpA değildir. Başka bel ağrısı nedenlerinde de %20-25 bulunabilir.

Ayrıca SpA’e bağlı bel ağrılarında NSAİİ’a iyi cevap alınır. NSAİİ’a yanıtın herhangi bir sebepten olan bel ağrılarına genelde iyidir. Ancak ilk 24-48 saatte belirgin iyileşme SpA için tipiktir.

SpA’ye bağlı bel ağrısı ağrının şeklinden ziyade omurgada yaptığı kısıtlılıkla karakterize edilir.

Periferal artrit

SpA’yle alakalı Periferal artrit daha çok alt ekstremiteleri, özellikle diz ve ayak bileğini tutar. Genellikle akut başlangıçlıdır ve şişlikle beraber olur.

Artrit genellikle asimetriktir ve 1-3 eklemi tutar.

Asimetrik oligoartritin SpA için sensitivitesi ve spesifitesi %41 ve %87’dir.

Entezit

SpA için rölatif olarak spesifiktir.  Genellikle şişlik ciddi ağrı ve hassasiyetle ilşkilidir.

Daktilit

Sadece parmaktaki eklemde şişlik oluşturan sinovitten farklı olarak daktilitte (sosis parmak), tüm parmak şişmiştir. Şişliğe bakarak ağrı ve hassasiyet çok daha hafif olabilir.

Daktilit SpA’lere spesifik değildir ve sifiliz, orak hücreli anemi, tbc ve tofüslü gutta da görülebilir.

İnflamatuvar göz hastalığı

Konjuktivit; tipik olarak nonpürülan ve geçicidir. Birkaç haftada semptomlar geriler.

Anteriyor üveit; ilk atak sıklıkla akut ve tek taraflı olabilir ve SpA’nin ilk bulgusu olabilir. Akut rekürren unilateral anteriyor üveitli hastaların %50’sinin altından SpA çıkmaktadır. Topikal tedaviye yanıt verse de %10 hastada kronik ve tedaviye dirençli görme kaybı gelişebilir.

Bağırsak mukozası inflamasyonu

Psöriasis

AS hastaların yaklaşık %10’unda psöriasis vardır. Psöriasisle beraber olan AS’li hastalarda Periferal eklem tutulumu daha sıktır ve hastalık psöriyasisle birlikte olmayan hastalara göre daha ağır geçme eğilimindedir.

Laboratuvar

Spesifik bir Laboratuvar testi yoktur.

HLA-B27

CRP ve ESR düzeyinde artma aksiyel SpA’li hastaların yaklaşık %35-50’sinde görülür. Artmış CRP ayrıca radyolojik progresyonun ve Anti-TNF tedaviye cevabın prediktörüdür.

LUPUS’un NONKORONER KARDİYAK BULGULARI

VALVULER HASTALIKLAR

Küçük nodüllerden büyük verrüköz lezyonlara kadar değişen geniş bir spektrumda görülebilir.

Sistolik üfürümler hastaların %16-44’ünde duyulabilir.

Diyastolik üfürüm ancak %1-3 hastada görülebilmektedir. Genellikle aortik regürjitasyonu temsil eder.

En sık tutulum MİTRAL kapaktadır. Hastalar asemptomatik olabileceği gibi yetmezlik üfürümü de duyulabilir. Lupuslu hastada,MVP’una,  sağlıklı kontrollere göre daha sık rastlanır.

Verrüköz endokardit (Libman-Sacks endokarditi)

Mitral, aort ve triküspit kapaklar sıklıkla etkilenir. Mitral ve aort regürjitasyonuna öncülük edebilir.

Tipik olarak asemptomatiktir. Ama verrüköz yapı kopup sistemik emboliye neden olabilir veya hasarlı kapaklarda enfektif endokardit gelişebilir.

Antifosfolipid antikor ve kapak hastalığı

Antifosfolipid antikor(aPL) düzeyleri anlamlı olarak artmış hastalarda valvuler nodüller, regürjitasyon ve verrüköz endokardit daha sık görülmektedir.

Lupuslu hastalarda valvuler lezyonlar görüldüğünde rutin enfektif endokardit proflaksisi yapmak endike değildir. Bakteriyel endokardit için proflaksi immünsupresifler için uygundur.

Glukokortikoid tedavi ya da sitotoksik tedavinin valvuler lezyonlar üzerine etkinliği yok gibi görünmekteyse de yeterli çalışma yoktur.

Enfektif endokarditi olmayan, vejetasyonları olan veya belirgin kapak kalınlaşmaları olan hastalarda antiplatelet veya antikoagülan tedavi düşünülmelidir.

PERİKARDİYAL HASTALIK

Lupusta en sık görülen EKO bulgusu perikardiyal tutulumdur.

Perikardiyal tutulum çoğunlukla asemptomatik olmasına ve bazı durumlarda hastaların yarısına yakınında bulunmasına karşın, lupusta semptomatik kardiyak hastalığın en sık sebebidir.

Perikardit, diğer serözitler gibi, lupus aktif olduğu zaman meydana gelir.

Debil veya immünsüpresif hastalarda pürülan perikardit gelişebilir.

Tedaviye dirençli perikardiyal effüzyon ya da pürülan perikardit düşündüren dokümente edilmiş enfeksiyon, ateş vs yoksa rutin perikardiyosentez gerekli değildir.

Lupusa sekonder perikardiyal hastalığın çoğunluğu benign gidişlidir. Semptomatik vakalar NSAİİ’lara iyi yanıt verirler. NSAİİ’lara dirençli ya da kullanım sıkıntısı olanlarda prednisolon 0,5-1 mg/kg/gün verilerek tedavi edilebilirler.

Kolşisin, idiyopatik perikarditin tekrarlamasını azaltabilirse de, bu hastalıktaki etkinliği belirlenmiş değildir. NSAİİ ve/veya glukokortikoidlere yanıt alınamadığında kullanılabilir.

Miyokardit

Miyokardit bazı vakalarda anti-RNP ile ilişkilendirilir.

Tedavide glukokortikoidler yüksek doz kullanılabilir. Kesin bir tedavi yöntemi belirlenebilmiş değildir.

İleti bozuklukları

1.derece kalp blokları görülebilir ve sıklıkla geçicidir. Diğer derecedekilier ya da aritmiler çok tipik değildir.

Anti-Ro/SSA antikorlar uzamış düzeltilmiş QT aralığı durumunun görülmesiyle ilişkilendirilebilir.

Konjenital kalp blokları, neonatal lupus sendromunun  bir parçası olabilir ve Anti-Ro/SSA ve Anti-La/SSB antikorların varlığıyla ilişkilidir.

👉:Sirozlu hastalarda Hiponatremi
👉  Hepatit B tedavisi-1

T hücreleri Hedefleyen Romatoid artrit tedavileri-Abatacept

Biyolojik tedavilerde T hücrelerin çeşitli kısımları hedeflenir;

1. Sitotoksik T lenfosit-ilişkili antijen 4 (CTLA4); T hücre yüzeyinde bulunan inhibitör bir reseptördür. Antijen sunan hücrelerdeki CD80 (B7-1) veya CD86 (B7-2) ile bağlanır. Bu bağlanma, immün yanıtı sonlandırır.😚ydus 2017.
2. Yüzey antijenleri; CD4’ün, T hepler’a has olduğu düşünülmekteydi ancak regülatör T hücrelerinde de olduğu biliniyor artık. T hücre fonksiyonunu etkileyerek RA’i tedavi etmek için kullanılan monoklonal antikorların (mAb) ilk denendiği yer bu yüzey antijenleriydi.
3. T hücre reseptörleri (TcR); patojenik sinoviyal T hücreler üzerinde eksprese olan TcR, tedavinin bir başka hedefini oluşturur.
4. MHC klas 2; antijen sunan hücrelerin üzerinde bulunur ve TcR ile bağlanır, böylece immün yanıtta merkezi rolü olan trimoleküler kompleks oluşur.

http://www.discoverbiotech.com/wiki/-/wiki/Main/Cell-Mediated+Immune+Responses

T hücreleri, antijen sunan hücreler tarafından aktive olmaları iki sinyale gerek duyarlar;

Birincisi; trimoleküler kompleks oluşmalıdır,

İkincisi; hücre yüzeyi ko-stimülatör moleküllerin bağlanması. Kostimülatör olarak iki önemli sistem tanımlanmıştır:

1. CD28 (aktive edici reseptör) ve CTLA4 (inhibitör); antijen sunan hücrelerdeki CD80 (B7-1) veya CD86 (B7-2)’ya bağlanabilirler.
2. CD40-CD40 ligandına bağlanır.

Abatacept

CTLA4-Ig.

CTLA4’ün ekstrasellüler kısmı ve IgG1’in Fc parçasından oluşur. CTLA4-Ig, antijen sunan hücrelerin üzerindeki CD80(B7-1) ve CD86 (B7-2)’a bağlanırlar. CD28-B7 ko-stimülatör ilişkiyi kompetitif olarak inhibe eder.

Abatacept, bir veya birden fazla DMARD’a veya Anti-TNF’lere uygun yanıt alınamayan orta ve ağır RA’da kullanılıyor.

Abatacept kullanan hastalarda özellikle bronkopulmoner olmak üzere enfeksiyon sıklığında anlamlı bir artış olmaktadır.

http://www.onclive.com/publications/contemporary-oncology/2014/february-2014/immune-checkpoint-blockade-in-cancer-inhibiting-ctla-4-and-pd-1pd-l1-with-monoclonal-antibodies

Abatacept’le tedavi, malignensilerde artışla birlikte bulunmamıştır. Kullanım döneminde veya kullanımını takiben 3 ay içerisinde canlı aşı yapılmamalıdır. Abatacept'in, Anti-TNF’lerle birlikte ya da IL-1 reseptör antagonisti anakinra ile birlikte kullanımdan kaçınılmalıdır.

Belatacept

İkinci kuşak CTLA4-Ig’dir ve CD80 ve CD86’ya abatacepte göre daha iyi bağlanmaktadır. Temel olarak organ transplantasyonunda kullanılmaktadır.

 Aşağıdaki tedaviler henüz rutin kullanımda değildir ya da deneyseldir

CD40/CD40 ligand system

RA’da kullanımına dair klinik çalışmalar henüz yoktur.

Anti-CD4 Monoklonal antikorlar

CD4’e yönelik monoklonal antikorlar, romatizmal hastalıklara karşı biyolojik tedavilerin başlangıcını teşkil etmesi açısından değerliyse de, yapılan çalışmalarda etkisiz bulunmuşlardır.

Trimoleküler komplekse yönelik tedaviler

TcR inhibisyonu

MHC inhibisyonu

RA-LEFLUNOMİD

Leflunomid, oral olarak alınınca hızla emilir ve aktif formu olan teriflunomid’e döner.

Teriflunomid’in major etkisi, ribonükleotid uridin pyrinamid (rUMP) sentezini inhibe etmesidir.

Leflunomid, mitokondriyal bir enzim olan dihidroorotat dehidrogenaz’ı inhibe etmek suretiyle rUMP sentezini azaltır. Böylece aktive hücreler, apoptotik seleksiyonun p52 yolaklarını aktive ederek  G1 fazından S fazına geçemezler.

100 mg/gün yükleme dozunu 3 gün vermeyi tercih edenler olsa da, bunun yükleme dozu verilmeksizin direk 20 mg/gün dozla başlamaya üstünlüğü gösterilmiş değildir. Üstelik daha fazla yan etkiyle beraberdir.

LEFLUNOMİDİN ETKİ MEKANİZMASI
scientifc basis of healthcare kitabından

Leflunomid’in serum yarı ömrü yaklaşık 15 gündür. Enterohepatik resirkülasyona girer. Eşit olarak böbreklerden ve GİS’ten elimine olur. İlaç klirensi sigara içenlerde yaklaşık %38 oranında daha fazladır.

Aktif metabolitin plazma seviyeleri 0,02 mg/L’nin üzerinde 2 yıla kalabildiğinden gebelik için potansiyel risk taşımaktadır. İlacın hızlı klirensi için kolestiraminden faydalanılabilir.

Biyolojik etkiler

Leflunomid, lökositlerin vasküler endotel hücrelerine adhezyonunu inhibe eder. böylece lökositlerin sinoviyal endotele yerleşmesi engellenmiş olur.

Leflunomid’in Hafıza T hücreleri gibi bazı self-reaktif lenfositler üzerine seçici etkinlikleri vardır.

Teriflunomid dentritik hücre fonksiyonlarını bozar, böylece antijen prezentasyonunu bozmuş olur.

Leflunomid, lenfositlerin ve Tip 1 sinoviyositlerin sinoviyayı infiltre etmesini anlamlı şekilde azaltır.

Teriflunamid, NF-kappa B’nin aktifleşmesi için gerekli olan iki basamağı bloke ederek, NF-kappa B’nin proinflamatuvar sonuçlarını doza ve zamana bağlı olarak bloke eder.

Teriflunamid, protein tirozinkinaz  Jak1 veJak3’ü inhibe eder. Bu kinazlar IL-2 reseptörleri aracılığıyla T hücre stimülasyonunu arttırır.

Teriflunamid, B hücrelerin IL-4’e yanıtını azaltır. IL-10 ve IL-11 sekresyonunu da azaltır.

Teriflunamid, TGF-beta sentezini arttırır. Bu sitokin, bazı durumlarda immün sistem üzerine köreltici etkiye sahiptir.

Bir hayvan modelinde, Leflunomid, asetaminofen toksisitesi üzerine koruyucu olarak bildirilmiştir. Bu etkiyi c-jun  NH2-terminal kinazın asetaminofen’le uyarlan aktivasyonu üzerinden yapmaktadır.

Potansiyel yan etkiler

Hipertansiyon; Teriflunamid’in NSAİİ’ı albuminden ayırmasıyla ilgili olduğu ve NSAİİ aktivitenin artmasıyla ilgili olduğu tahmin ediliyor. Az bir kısım hastada HT gelişmektedir.

Diyare ve bulantı %10-15 hastada gelişebilir.

Hastaların %13’üne kadar yüzdesinde KCFT’nin 3 kata kadar yükselebildiği bildirilmiştir. Genellikle doz azaltmaya ya da ilacın kesilmesine iyi cevap verebilirse de, fatal Karaciğer hasarına giden hastalar da bildirilmiştir.

Leflunomid; bilinen karaciğer hastalığı olanda, KCFT yüksek olanda, karaciğere toksik başka ilaçlar kullananda, akut ya da kronik viral hepatitte, otoimmün hepatitte kullanılmamalıdır.

KCFT sıkı kontrol edilmelidir.

Lökopeni nadirdir.

İnterstisiyel Akciğer hastalığı yaptığı söylenir ancak konu tartışmalıdır.

Periferal nöropati, ilacın kesilmesiyle kısmen düzelir.

Döküntü ve alopesi çok ciddi değildir (%10-15).

Leflunomid, warfarinin etkisini arttırabilir.

Gebelik ve emzirme döneminde kontrendikedir.

Klinik pratikte Leflunomid, MTX ile kombine olarak daha çok kullanılır. Tek başına da kullanılabilir. MTX-hidroksiklorokin ve sulfasalazin üçlü tedavisine uygun olmayan ve biyolojik ajanlara uygun olmayan hastalarda tercih edilir.

DEV HÜCRELİ ARTERİT-KLİNİK

                                                                                                                                English

Dev hücreli arterit (GCA), en sık görülen sistemik vaskülittir.

GCA için en büyük risk faktörü Yaşlanmadır. Neredeyse 50 yaşın altında hiç izlenmeyen hastalık, 70-79 yaşlarında pik yapar.

Kadınlarda biraz daha fazladır. Aile öyküsü olabilir.

Belirgin derecede aortiti yoksa, GCA’lı hastalar artmış mortaliteyle beraber değildir.GCA’li hastaların yaklaşık %40-60’ında polimiyaljiya romatika (PMR) varken; PMR’li hastaların sadece % 15’inde GCA bulunur.

Başlangıç çoğunlukla subakut olmakla birlikte, bazen akut da olabilir.

Ateş, hastaların yarısına yakında olur ve genellikle düşük düzeylerdedir. Ancak %15 hastada 39^◦C üzerine çıkabilir ki; atlanan bir enfeksiyona da bağlı olabilir.

Halsizlik, kilo kaybı (genelde düşük seviyededir) vardır.

Baş ağrısı, hastaların 2/3 ‘sinde vardır.

Çene kladikasyosu, hastaların neredeyse yarısın yaşadığı bir deneyimdir. Bir analizde, çene kladikasyosunun temporal arter biyopsisi ile en ilişkili semptom olduğu bildirilmiştir.

Amorozis fugaks, geçici görme kaybı, çoğunlukla tek gözdedir. Erken bir manifestasyon olabilir. Uyarıcı bir özelliği olabilmesi açısından kıymetlidir.

Kalıcı görme kaybı, ağrısız ve ani olur. Kısmi ya da tam olabilir. Unilateral ya da bilateral olabilir. Uygun tedaviyle bile, GCA’lı hastalarda kalıcı görme kaybı %15-20 olarak bildirilmiştir. Bir kere gelişirse; nadiren geri döner.

Üstelik, tedavi edilmeyen hastanın diğer gözü de 1 hafta içerisinde görme kaybını bir şekilde yaşayabilir (%25-50 risk).

Eğer görme kaybı uygun doz glukokortikoid tedavisini takiben kısa zamanda geri dönerse, görme kaybı riski neredeyse kaybolur. Görme kaybı önceden oluşmuşsa (varsa), bu tedavi daha fazla kötüleşme riskini belirgin azaltacaktır.

Görme kaybının sebepleri; arteritik anteriyor iskemik optik nöropati (AİON), retinal arterin santral ya da dal oklüzyonu (CRAO/BRAO), posterior iskemik optik nöropati (PION) veya nadiren serebral iskemidir.

AION, görme kaybı vakalarının en az %80’lik kısmı oluşturmaktadır.  AION , tipik olarak, internal karotid arterden gelen  ve gözün ana besleyici damarı olan oftalmik arterin bir dalı olan posterior silier arterin oklüzyonunun bir sonucudur.

CRAO, GCA’ya bağlı kalıcı körlüğün %10’inde vardır.

Diplopi % 5

Charles Bonnet Sendromu; görme kaybı olan kişide görsel halusinasyonların olmasıdır. Glukokortikoidle ilişkili de olabilir. Aslında psikiyatrik bir sendromdur.

Gode bırakan ödemle birlikte periferal simetrik sinovit az bir kısım hastada olur.

BÜYÜK DAMAR GCA

Aortik anevrizmalar GCA’lı hastaların % 10-20’sinde görülür. Torasik aorta, özellikle de inen aorta abdominal aortaya kıyasla sık tutulur.

Aorta rüptürü ve diseksiyonu hastada anevrizma olsun/olmasın  hastaların küçük bir kısmında olabilir.

GCA ayrıca subklavian arteri; vertebral arter çıkış yerinin distalinden aksiler artere ve proksimal brakiyal arterlere kadar tutabilir.

GCA’ya bağlı üst ekstremite hastalığı simetrik değildir ama karakteristik olarak bilateraldir.

Strok nadirdir. Ataksi, vertigo, dizartri vs nadirdir.

İntrakraniyal damar tutulumu çok nadirdir.

GCA’lı hastaların yaklaşık %10 kadarında üst solunum yolu semptomları olur. En bilineni nonprodüktif bir öksürüktür.

Makroglossi, lingual infarkt, ve scalp nekrozu bildirenler nadiren de olsa vardır.

Azalmış nabazan ve tutarsız tansiyon arteriyel ölçümleri olabilir.

Temporal arter veya diğer kraniyal arterler hassas ve kalınlaşmış olabilir.

Aort regürjitasyonuna ait bir üfürüm atlanmamalıdır, zira inen aortadaki bir anevrizmanın ve buna bağlı aort kapağı dilatasyonun bir bulgusu olabilir.

Hastaların çoğunlukla normositer anemileri vardır ve  glukokortikoid tedavisiyle sıklıkla hemen düzelir. Anemi bazen derindir ve reaktif trombositoz olur. Lökositoz aktif hastalıkta bile yükselmeme eğilimindedir.

Serum albümini hafifçe düşüktür ve glukokortikoide hemen cevap verir.

Karaciğer enzimleri, özellikle de ALP, hastaların %25-30’unda hafif şekilde yükselmiştir. Glukokortikoid terapiyle normale döner.

ESR tipik olarak yüksektir ve GCA, ESR’yi 100 mm/h üzerine çıkarabilen hastalıklardandır. CRP de genellikle orantılı olarak yükselir. GCA için ikisi de spesifik değildir.

Artmış IL-6 konsantrasyonları, GCA klinik aktivitesiyle yakından ilişkili gibi görünmektedir. Mamafi, klinik önemi bilinmemektedir ve rutin uygulamalarda yoktur.