DEV HÜCRELİ ARTERİT-KLİNİK

                                                                                                                                English

Dev hücreli arterit (GCA), en sık görülen sistemik vaskülittir.

GCA için en büyük risk faktörü Yaşlanmadır. Neredeyse 50 yaşın altında hiç izlenmeyen hastalık, 70-79 yaşlarında pik yapar.

Kadınlarda biraz daha fazladır. Aile öyküsü olabilir.

Belirgin derecede aortiti yoksa, GCA’lı hastalar artmış mortaliteyle beraber değildir.GCA’li hastaların yaklaşık %40-60’ında polimiyaljiya romatika (PMR) varken; PMR’li hastaların sadece % 15’inde GCA bulunur.

Başlangıç çoğunlukla subakut olmakla birlikte, bazen akut da olabilir.

Ateş, hastaların yarısına yakında olur ve genellikle düşük düzeylerdedir. Ancak %15 hastada 39^◦C üzerine çıkabilir ki; atlanan bir enfeksiyona da bağlı olabilir.

Halsizlik, kilo kaybı (genelde düşük seviyededir) vardır.

Baş ağrısı, hastaların 2/3 ‘sinde vardır.

Çene kladikasyosu, hastaların neredeyse yarısın yaşadığı bir deneyimdir. Bir analizde, çene kladikasyosunun temporal arter biyopsisi ile en ilişkili semptom olduğu bildirilmiştir.

Amorozis fugaks, geçici görme kaybı, çoğunlukla tek gözdedir. Erken bir manifestasyon olabilir. Uyarıcı bir özelliği olabilmesi açısından kıymetlidir.

Kalıcı görme kaybı, ağrısız ve ani olur. Kısmi ya da tam olabilir. Unilateral ya da bilateral olabilir. Uygun tedaviyle bile, GCA’lı hastalarda kalıcı görme kaybı %15-20 olarak bildirilmiştir. Bir kere gelişirse; nadiren geri döner.

Üstelik, tedavi edilmeyen hastanın diğer gözü de 1 hafta içerisinde görme kaybını bir şekilde yaşayabilir (%25-50 risk).

Eğer görme kaybı uygun doz glukokortikoid tedavisini takiben kısa zamanda geri dönerse, görme kaybı riski neredeyse kaybolur. Görme kaybı önceden oluşmuşsa (varsa), bu tedavi daha fazla kötüleşme riskini belirgin azaltacaktır.

Görme kaybının sebepleri; arteritik anteriyor iskemik optik nöropati (AİON), retinal arterin santral ya da dal oklüzyonu (CRAO/BRAO), posterior iskemik optik nöropati (PION) veya nadiren serebral iskemidir.

AION, görme kaybı vakalarının en az %80’lik kısmı oluşturmaktadır.  AION , tipik olarak, internal karotid arterden gelen  ve gözün ana besleyici damarı olan oftalmik arterin bir dalı olan posterior silier arterin oklüzyonunun bir sonucudur.

CRAO, GCA’ya bağlı kalıcı körlüğün %10’inde vardır.

Diplopi % 5

Charles Bonnet Sendromu; görme kaybı olan kişide görsel halusinasyonların olmasıdır. Glukokortikoidle ilişkili de olabilir. Aslında psikiyatrik bir sendromdur.

Gode bırakan ödemle birlikte periferal simetrik sinovit az bir kısım hastada olur.

BÜYÜK DAMAR GCA

Aortik anevrizmalar GCA’lı hastaların % 10-20’sinde görülür. Torasik aorta, özellikle de inen aorta abdominal aortaya kıyasla sık tutulur.

Aorta rüptürü ve diseksiyonu hastada anevrizma olsun/olmasın  hastaların küçük bir kısmında olabilir.

GCA ayrıca subklavian arteri; vertebral arter çıkış yerinin distalinden aksiler artere ve proksimal brakiyal arterlere kadar tutabilir.

GCA’ya bağlı üst ekstremite hastalığı simetrik değildir ama karakteristik olarak bilateraldir.

Strok nadirdir. Ataksi, vertigo, dizartri vs nadirdir.

İntrakraniyal damar tutulumu çok nadirdir.

GCA’lı hastaların yaklaşık %10 kadarında üst solunum yolu semptomları olur. En bilineni nonprodüktif bir öksürüktür.

Makroglossi, lingual infarkt, ve scalp nekrozu bildirenler nadiren de olsa vardır.

Azalmış nabazan ve tutarsız tansiyon arteriyel ölçümleri olabilir.

Temporal arter veya diğer kraniyal arterler hassas ve kalınlaşmış olabilir.

Aort regürjitasyonuna ait bir üfürüm atlanmamalıdır, zira inen aortadaki bir anevrizmanın ve buna bağlı aort kapağı dilatasyonun bir bulgusu olabilir.

Hastaların çoğunlukla normositer anemileri vardır ve  glukokortikoid tedavisiyle sıklıkla hemen düzelir. Anemi bazen derindir ve reaktif trombositoz olur. Lökositoz aktif hastalıkta bile yükselmeme eğilimindedir.

Serum albümini hafifçe düşüktür ve glukokortikoide hemen cevap verir.

Karaciğer enzimleri, özellikle de ALP, hastaların %25-30’unda hafif şekilde yükselmiştir. Glukokortikoid terapiyle normale döner.

ESR tipik olarak yüksektir ve GCA, ESR’yi 100 mm/h üzerine çıkarabilen hastalıklardandır. CRP de genellikle orantılı olarak yükselir. GCA için ikisi de spesifik değildir.

Artmış IL-6 konsantrasyonları, GCA klinik aktivitesiyle yakından ilişkili gibi görünmektedir. Mamafi, klinik önemi bilinmemektedir ve rutin uygulamalarda yoktur.

GLOMERÜLLERİN İMMÜN YOLLARLA HASARININ MEKANİZMALARI

Glomerüler hasarın 2 immün mekanizması mevcuttur; İnflamatuvar ve noninflamatuvar.

İNFLAMATUVAR HASAR (GLOMERÜLONEFRİTLER); nötrofil ve makrofaj gibi hematopoetik hücrelerin ya da prolifere olan glomerüler hücrelerin sonucu olarak HİPERSELÜLARİTE mevcuttur. Bu hücreler tromboz, nekroz ve kresent oluşumu gibi diğer anormalliklere yol açar.

Majör klink özellikler; hematüri ve bazen lökositüri, eritrositlerde dismorfik görünümler, değişen derecelerde proteinüri, Normal ya da düşmüş GFR.

İmmün-aracılı glomerülonefritlerin sık sebepleri; IgA nefropati, lupus nefriti, ve postenfeksiyöz veya enfeksiyon-aracılı glomerülonefrittir.

NONİNFLAMATUVAR HASAR; genellikle podositlerle alakalıdır. Glomerüler permeabilite değişikliklerine yol açan ve albümin ve diğer proteinlerin kaçışını sağlayan glomerüler fonksiyonlarda büyük değişikliklerle ilişkilidir.

Noninflamatuvar glomerüler hasarın klinik özellikleri proteinüri ve nefrotik sendromdur. Hematüri azdır ya da yoktur.

Minimal change hastalığı, FSGS, membranöz nefropati.

Damjanov, 2000.

Glomerüler viseral epitelyal hücreler (podositler), dolaşımdan Glomrüler Bazal Membranla (GBM) vasıtasıyla ayrıldığından inflamatuvar hücrelerden çok az etkilenir ya da hiç etkilenmez.

Glomerüler viseral epitelyal hücrelerdeki (podositler) hasarın net etkisi  böylece proteinüri ve nefrotik sendromdur. Hematüri çok az ya da yoktur. Kresent oluşumuna da katkı yapabilirler.

Glomerüler pariyetal epitelyal hücreler(PECs), Bowman kapsülünün iç yüzeyini döşer ve kresent oluşumuna yol açabilir. PECs ayrıca podositlerin yenilenmesini de sağlayabilir.

Bu iki tür epitelyal hücrelerin aksine, glomerüler endotelyal ve mezengiyal hücreler dolaşımdaki faktörlerden (kompleman) veya inflamatuvar hücrelerden (nötrofiller, makrofajlar, T hücreleri) ayırt edilmiş değildirler.bu hücreleri tutan hasarlanmalarda net etki; hematüriyle birlikte glomerülonefrittir, muhtemelen eritrosit kastları olur.

Kompleman-fixing immünglobulinler olan IgG1 ve IgG3, komplemanı zayıf aktive eden IgA ve IgG4’e göre daha fazla glomerüler hasara yol açar.

Glomerül içerisinde in situ bir immün kompleks oluşumu (Ab-Ag), lokal bir kompleman aktivasyonuna neden olarak, immun komlekslerin dolaşımdan pasif olarak yakalandığı benzer immün komplekslere göre daha nefritojeniktir.

İmmün depozitlerin miktarı ne kadar fazlaysa, doku hasarı da o kadar fazla olacaktır.

Nefrin gibi podosit slit membranına direk olarak yönelmiş olan antikorları hesaba katmazsak, aslında immünglobulinlerin doku hasarı yaptığına ve proteinüriyi indüklediğine dair elde çok az veri vardır.

Glomerüler hasar genellikle efektör hücrelerin ve bir takım inflamatuvar maddelerin serbestleşmesi sonucu oluşmaktadır.

GLOMERÜLER HASARIN İFLAMATUVAR MEKANİZMALARI

Subendotelyal ve mezengiyal depozitler multiple inflamatuvar prosesleri başlatabilirler;kompleman aktivasyonu, prokoagülan aktivite, sitokin growth faktör serbestleşmesi ve kemoatraktan yapımı gibi.

Bunun aksine subepitelyal depozitler (membranöz nefropati gibi), sistemik sirkülasyondan ayrı olduğu için immün depozitlere karşı inflamatuvar yanıt oluşturmazlar.

Kompleman ve diğer humoral mediyatörler

Antikor aracılı glomerüler inflamasyon için, C5’den C5a oluşumu oldukça önemlidir.

C5a; nötrofil, eosinofil, monosit ve T lenfositler gibi inflamatuvar hücrelerin olaya katılmalarını ve fagositik hücrelerin aktivasyonunu, granüllerden enzimlerin salımını ve antioksidanların üretimini sağlar.

ANCA-aracılı nefritlerde ANCA C5a reseptörlerine bağlanmaktadır.

C5b-9 ve C3 de glomerülonefritle ilşkili hastalalıkların patognezinde rol oynar.

C5b-9 bozukluğunda Mempranöz nefropati, lupus nefriti, IgA nefropati vs söz konusu olabilir. YDUS 2017

C3 anormalliğinde “atipik postenfeksiyöz GN” söz konusu olabilir

Nötrofiller

Nötrofillerin glomerüler kapillerlere gelip yerleşmeleri  inflamatuvar odakta ve çevresinde kemotaktik faktörlerin üretilmesine bağlıdır. Bunlardan en iyi bilinenleri C5a ve IL-8 gibi kemokinlerdir.

IL-8, heparan sülfat proteogl,kanları yoluyla endotel hücrelerine bağlanabilir.

Normalde glomerül kapillerlere gelip birkaç dakikada oradan ayrılan nötrofille, glomerüler inflamasyonun varlığında bu kalma süresi uzar. Bu dönemde ya olduğu yerde kalır ya da glomerüler damarlara doğru hareket ederler. İmmün kompleks depozisyonuna cevaben oksidanlar üretirler.

Nötrofiller bir kez glomerül endotelyal hücrelerine çekilmişse; artık lokalizasyon durumlarını glomerüler endotelyal hücreler üzerinde eksprese olan adezyon molekülleriyle (selektinler, integrinler [CD11/CD18] ve Ig-like mloeküller [interselüler adezyon molekülü-1 (ICAM-1)], bunların nötrofil üzerindeki ilişkili oldukları ligandlar arasındaki etkileşim belirler.

Nötrofiller immün kompleks agregatlarını fagosite ederek aktive olurlar ve reaktif oksijen radikalleri üretmeye başlarlar (hidrojen peroksid, myeloperoksidaz gibi).

Nötrofller, azurofilik granüller içerisinde elastaz ve catepsin G gibi serin proteazları barındırırlar. Nötrofil aktive olunca bunlar serbestleşir ve glomerüler duvarlara zarar verirler.

ANCA-ilişkili vaskülitte depatogenezde nötrofiller önemli rol oynarlar.

Makrofajlar

Makrofajlarglomerüllere gerek immunglobilinlerle (Fc reseptörleri) ve de makrofaj kemoatraktan protein 1, makrofaj inlamatuvar protein 1-alfa (MIF-1-alfa), RANTES ve lökositten derive matriks metalloproteinaz-9 (MMP-9) gibi bir seri kemokinle lokalize olur.

Makrofajlar, nötrofillerden farklı olarak, T hücreleri ve intraglomerüler antijenlerin etkileşiminden kaynaklanan MIF gibi lenfosit derived moleküllerce hazır şekilde olaya katılırlar.

Ek olarak, monositler, lökosit adezyon molekülleriyle ( ICAM-1), VSAM-1, osteopontin gibi) etkileşerek glomerülllerde de lokalizedir.

Özetlemek gerekirse, makrofajlar, glomerüler hasarda hem humoral hem de hücresel immünitede efektör hücre olarak rol alır.

Antikor yokluğunda, sensitize T hücrelerince oluşturulan glomerüler hasarda ana efektör hücre olduğu düşünülür.

Nötrofiller gibi, oksidan ve proteazların üretimini sağlayabilirler.nötrofillerden farklı olarak makrofajlar DOKU FAKTÖRÜ ve TGF-Beta’yı salgılayabilir.

Doku faktörü, fibrin depozisyonu ve kresent oluşumujnda rol alırken; TGF-Beta, ekstrasellüler matriksin ve sonuçtada sklerozun gelişimine öncülük eder.

T hücreleri

T hücreleri glomerüler lezyonlarda gözlemlenebilse de fazla rol sahibi gibi görünmemektedir.

T hepler 17

Th17’nin glomerülonefritlerin bazı formlarında rolü olduğuna dair kanıtlar artmaktadır. Bunlar IL-17 sitokin ailesinin üyelerini üretirler.

Th hücrelerinin genişlemesi IL-23 konrolündedir ve IL-23/Th17 aksı, deneysel glomerülonefritin çeşitli modellerinde önemlidir.

Th17 ayrıca IL-17a salglanması yoluyla otoimmün Anti-MPO ilişkili glomerülonefrite neden olur.

Trombositler

Platelet activating faktör ve platelet faktör 4 hem proteinlere glomerüler permeabilite artışını hem de immün kompleks depozisyonunu kolayşaştırırlar.

Platelet-derived growth faktör (PDGF), mezengiyal proliferasyona katkı sağlar ve TGF mezengiyal hücre sklerozunu kolaylaştırır.

Trombositler hem lökositlerin inflamasyon alanına toplanmasını sağlar hem de kendileri bir platelet alfa-2b beta integrin/GP6 kollajen reseptör bağımlı yolakla iltihap alanına toplanırlar.

Trombositler, nonkemotaktikmekanizmalarla nötrofil-ilşkili glomerüler hasara katkıda bulunurlar.

Glomerüler endotelyal hücreler, HÜS, Preeklemtik toksemi ve bazı vaskülit formları gibi ciddi hastalıkların esas hedefi gibi durmaktadır. Glomerüler endotelyal hücrelerin hasarı proliferasyonu, fenotip değişikliğini (adezyon moleküllerinin ekspresyonu), vazoaktif ajanların salınımını (endotelin, NO), ve protrombotik bir duruma dönüşümü indükleyebilir. Bu değişiklikler hücre proliferasyonuna, apopitoza, ayrılmaya ve en önemlisi tromboza öncülük edebilir.

Mezengiyumda immün depozit birikimiyle gittiği bilinen hastalıklardan sık olanları; IgA nefropatisi, lupus nefriti, IgA vasküliti (HSP), vs’dir. Mezengiyal hücrelerin hasarlanmaya yanıtı; hücre proliferasyonu lehine hücre siklusu değişimleri,  fenotip değişimli (aktin-pozitif fibroblasta değişim), ekstrasellüler matriks üretimi ve/veya apopitozdur.

Mezengiyal hücre göçünde ve proliferasyonunda PDGF temel mediyatör gibi görünmektedir. Etkisi hipoksiyle güçlenmektedir.

Mezengiyal hücre proliferasyonu; sikli-Bağımlı kinazların artmış ekspresyonu ve de  P21 ve P27 gibi siklin kinaz inhibitörlerinin azalmış ekspresyonuyla ilişkilidir.

Mezengiyal hücre proliferasyonu, TGF-Beta ve CTGF’ye bağlı mezngiyal matriks genişlemesi ve skleroz için esansiyeldir.

GLOMERÜLER HASARIN NONİFLAMATUVAR MEKANİZMALARI

Esas hedef aldığı hücre podositlerdir ve temel sonucu proteinüridir.

En bilinen hastalıklar Minimal change hastalığı, FSGS ve Membranöz nefropatidir (MN).

İnflamasyon olmadan direk olarak podosit disfonksiyonu yapan ve proteinüri oluşturan mediyatörler T hücre-derivesi faktörler, vazoaktif ajanlar, C5b-9 (membran atak kompleks) ve IL-13 ve kardiyolipin sitokin faktör-1 gibi sitokinlerdir.

Burada sekonder FSGS’nin bunlardan ayrı değerlendirilmesi önemlidir. Bu mediayatörlerle olan durum Primer FSGS’dir.

Nonimmünglobulin permabilite faktörlerinin glomerüler permabiliteyi arttırmak için podositler üzerinde nasıl bil rol oynadığı bilinmiyor.

C5b-9 (membran atak kompleks), noninflamatuvar immün injurinin bilinen bir mediyatörüdür.

MN’de; IgG (genellikle IgG4 subtipi), C3 ve C5b-9’den oluşan subepitelyal immün depozitler glomerüler proteinlerde fazla büyümeyi indükler ve belirgin inflamatuvar bir hastalık olmaksızın proteinüri oluşturur.

POLİARTERİDİS NODOSA (PAN) - KLİNİK VE TANI

Hepatit B virüs enfeksiyonunun belirgin olarak azaltılması, PAN’ın dünyadaki sıklığını da paralel olarak düşürmüştür. Ayrıca daha önceden PAN olarak değerlendirilen bir kısım hasta, artık ayrı tanılar (MPA gibi) olarak sınıflandırılmaktadır.

Tanı daha çok orta ve ileri yaşlarda konmaktadır ve insidans yaşla birlikte artmaktadır. Hayatın 6. on yılında zirve yapar.

Erkeklerde biraz daha fazla gibidir (1,5:1).

Birçok olgu idiyopatikken, bazı hastaların patogenezi HBV, HCV ve hairy cell lösemiyle ilişkilendirilir.

HBV-ilişkili PAN genellikle HBV sonrası 4 ay içerisinde gelişir.

Altta yatan sebepten bağımsız olarak, PAN, müsküler arterlerin segmental transmural inlamasyonuyla karakterizedir. PAN venleri tutmaz. Hücresel infiltrat, polimorfonükleer lökositler ve mononükleer hücrelerden oluşur. Lökostoklazis (beyazkürelerin fragmantasyonu) olabilir. Arter duvarındaki nekroz, fibrinoid nekroz olarak bilinen homojen eozinofilik görünüme yol açar. İnternal ve eksternal elastik laminanın hasarlanması anevrizmal dilatasyona neden oluyor olabilir. Aynı örnekte değişik aşamadaki lezyonlar bulunabilir. Granülomatöz inflamasyon başka bir tanıya yönlendirir. PAN’da olmaz.

Klinik 

PAN’lı hastalar tipik olarak sistemik semptom ve bulgularla gelirler.

Deride;  purpura, hassas eritematöz nodüller, ülserler ve büllöz veya veziküler erüpsiyonlar görülebilir. Deri lezyonları daha sıklıkla alt ekstremirtededir ve ekstremite ödemi sıktır. Deri lezyonları gangrene gidecek kadar ciddi olabilir.

Böbrek; otopsi serilerinde en sık tutulmuş olan organdır.  Renal yetmezlik, hipertansiyon, perirenal hematomlar (renal arter anevrizmalarının rüptürüyle oluşan), multiple renal infarktlar da olabilir.

İnflame arterlerin inkomplet daralmaları glomerüler iskemiye neden olursa da inflamasyon ya da nekroza neden olmaz. Dolayısıyla idrar tetkikinde sub-nefrotik proteinüri ve sıklıkla da minimal proteinüri ve belki ılımlı hematüri görülür. Ama glomerüler inflamasyonun temsilcisi olan eritrosit döküntüleri genelde görülmez. Görülürse SLE veya ANCA (+) vaskülitler akla gelmelidir.

Renal iskemi neticesinde RAAS aktivasyonu hipertansiyonun nedeni olarak düşünülür.

Nörolojik; hastaların %70’inde mononöritis multipleks şeklinde olur. Zamanla tutulan sinir sayısı arttığı için ilk başta asimetrik olan tutulum distal simetrik polinöropati şekline dönebilir.

SSS tutulumu ise %5-10 hastada olur.

GİS; mezenterik arterin tutulması abdominal ağrıyla erken bir bulgu verebilir. Yemek yemeye çekinmek ya da malabsorbsiyon sonucu kilo kaybı meydana gelebilir.

Bulantı-kusma, melena, kanlı/kansız diyare ve GİS kanama da görülebilir.

Bağırsak infarktı ve perforasyon da gelişebilir.

Splenik infarkt

PAN’lı hastalarda kolonoskopi sırasında perforasyon riski artmıştır.

AMI çok rastlanan bir durum değilse de koroner iskemi oluşturabilir.

Nadiren kolesistit, appendisit, segmental pankreatik infarkt olabilir.

Miyalji ve kas güçsüzlüğu sıklıkla izlenir.

Orşit (%10),

Göz bulguları; iskemik retinopati, retinal ayrılma, optik nöropati

Meme ve uterin tutulum

PAN’da bronşiyal arter tutulumu tanımlanmıştır, ama kapillerit veya vaskülite bağlı diğer parankimal tutulumlar varsa başka hastalıklar düşünülmelidir.

Tanı

PAN tanısı hastanın kliniği ve radyolojik görüntülemesiyle düşünülür, ancak etkilenmiş organdan biyopsi yapılarak kesinleştirilir.

PAN’da yapılacak renal biyopsi, orta büyüklükteki arterlerdeki patognomik inflamasyonu bize verebilir. Mikroanevrizmaların çokluğu nedeniyle bazen artmış kanama riski bulunabilir. Bazıları sadece arteriyografi negatif ise renal biyopsi yapılmasını savunmaktadır.

Konvansiyonel mezenterik ya da renal arteriyografi tanı da biyopsinin alternatifidir.

BT ve MRI gibi daha az invazif teknikler de kullanılabilmektedir.

ACR’nin 1990 yılında yaptığı PAN sınıflaması hastalığı %82 sensitivite ve %87 spesifite ile belirleyebilmektedir.

Başka bir açıklaması olmayan ≥ 4kg ağırlık kaybı

Livedo retikülaris

Testiküler ağrı veya hassasiyet

Miyaji (omuz ve kalça kuşağı hariç), kas güçsüzlüğü, bacaklarda hassasiyet veya polinöropati

Mononöropati veya polinöropati

Jdiastolik kan basıncının 90 mmHg’den fazla olması (yeni başlangıçlı)

Serum BUN (>40 mg/dL) veya kreatinin (>1,5 mg/dL) seviyelerinin yükselmesi.

HBV enfeksiyonunun delilleri

Karakteristik anjiyografik anormallikler (noninflamatuvar hastalık süreçleri sonucu olanlar dışında)

Polimorfonükleer hücre içeren orta büyüklükteki damar biyopsisi.

ACR’nin 1990 yılında yaptığı PAN sınıflaması hastalığı %82 sensitivite ve %87 spesifite ile belirleyebilmektedir. J

Başka bir açıklaması olmayan ≥ 4kg ağırlık kaybı

Livedo retikülaris

Testiküler ağrı veya hassasiyet

Miyaji (omuz ve kalça kuşağı hariç), kas güçsüzlüğü, bacaklarda hassasiyet veya polinöropati

Mononöropati veya polinöropati

diastolik kan basıncının 90 mmHg’den fazla olması (yeni başlangıçlı)

Serum BUN (>40 mg/dL) veya kreatinin (>1,5 mg/dL) seviyelerinin yükselmesi.

HBV enfeksiyonunun delilleri

Karakteristik anjiyografik anormallikler (noninflamatuvar hastalık süreçleri sonucu olanlar dışında)

Polimorfonükleer hücre içeren orta büyüklükteki damar biyopsisi.

PRİMER SKLEROZAN KOLANJİT (PSK) KLİNİK BULGULAR VE TANI

Karaciğer transplantasyonu yapılmamış hastalarda median sağ kalım 10-12 yıldır. Tanı esnasında semptomatik olan hastalarda sağkalım daha kötüdür.

PSK’lı hastaların çoğunda ülseratif kolit mevcuttur. Rektal ve sigmoid kolon biyopsileri rutin olarak yapılırsa bu oran %90’lara kadar çıkar. Yani PSK’lı hastaları iltihabi bağırsak hastalığı açısından incelemeliyiz.

Tam tersi durum, yani ülseratif koliti olan hastaların ne kadarında sklerozan kolanjit var denilecek olursa; bu oran yaklaşık %5’tir. Yani iltihabi bağırsak hastalığı olan hastaları PSK açısından rutin incelememiz gerekmez. Bununla beraber karaciğer enzim yüksekliği olanları incelemek gereklidir.

Yapılmış olan çalışmalar, PSK olmayan ülseratif kolitlilere nazaran, PSK ile birlikte ülseratif koliti olanlarda pankolitin daha sık olduğunu bize düşündürmektedir. Yine bu hastalarda, kolon biyopsilerinde, minimal endoskopik aktivite yerine daha sıklıkla aktif histolojik aktivite gelme olasılığı daha fazla gibidir.

Klinik

PSKlı hatalar, asemptomatik olup sadece Laboratuvar testlerinin anormalliğiyle tanınabilir veya halsizlik ve kaşıntı gibi semptomları olabilir.

Sıklıkla bulgu olmayabilirse de fizik muayenede sarılık, hepatomegali, splenomegali, ve ekskoriasyonlar görülebilir.

Laboratuvarda, ALP yüksekliğinin belirgin olduğu kolestatik bulgular vardır.

Radyolojik olarak safra yollarında kalınlaşma, dilatasyon ve strikürler görülebilir.

Semptomlar

Tanı anında hastaların neredeyse yarısı asemptomatiktir.

PSK sıklıkla iltihabibağırsak hastalığı olan hastaların anormal KCFT’i araştırılırken tanı alır.

İnatçı kaşıntı, PSK’lı hastalarda Karaciğer transplantasyonu endikasyonudur.

Ateş, titreme, gece terlemeleri ve sağ üst kadran ağrısı da olabilir. Bu bulgular ilerlemiş hastalıktan ziyade, biliyer ostrüksiyondan kaynaklanan epizodik bakteriyel kolanjiti temsil ediyor olabilir. Bu epizotlar döneminde KCFT kötüleşebilir, ancak persistan sarılık genellikle ilerlemiş hastalığı işaret etmektedir.

Fluktuasyon gösteren serum ALP ve bilirubin düzeyleri aslında striktüre safra yolunun safra çamuru veya küçük taşlarla geçici tıkanmalarını yansıtıyor olabilir.

Serum ALP düzeyleri tipik olarak <300 iU/L’dir.

Erken evrede serum albumin düzeyleri normaldir ancak aktif inflamatuvar barsak hastalığı olanlarda düşük olabilir.

Hipergamaglobulinemi %30

Artmış serum IgM düzeyleri % 40-50

Atipik pANCA %30-80

HLADRw52a %0-100

AMA  genellikle (-)’tir.

Artmış serum IgG4 (aslında otoimmün pankreatitin karakteristik marker’ıdır)  düzeyleriyle PSK birlikteliğini tanımlayanlar vardır. Artmış serum IgG4 düzeylerine sahip hastalarda belki de ayrı bir durum olarak IgG-ilişkili kolanjit var olabilir.

Karaciğer ve üriner bakır seviyeleri artmış, seruloplazmin düzeyleri azalmış olabilir. Bu PSK için nonspesifik bir durumdur. Ek kronik karaciğer patolojileriyle ilgili olabilir. Hatalık kötüleştikçe bakır birikimi de artar.

MR görüntülemede safra duktuslarında “boncuk/tesbih” görünümü olabilir.

Tanı

Tanı hastalığın akla geldiği Laboratuvar anormallikleri takiben kolnajiografik (MRCP) olarak konulur. Kolanjitin sekonder sebepleri ekarte edilmelidir.

Biyopsi tanı koydurabilir ama nadiren diagnostiktir. Biyopsi genellikle gerekmez. Küçük safra kanallarını tutan PSK’te gerekebilir.

ERCP, erken değişiklikleri MRCP’den daha iyi gösterir. Daha belirgin striktürler yokken safra yollarındaki tek anormallikler yüzeyel ülserasyonlar olabilir ki bunu ancak ERCP gösterebilir.

Bir de klasik PSK’den ayrı olarak küçük duktual PSK’ler var. Bunlar bir varyant olarak kabul edilmektedir. Perkolanjit de denilmektedir. PSK’ye benzedir ve daha iyi prognozludur. Bunların bir kısmı klasik forma dönüşür.

PSK’te en spesifik histolojik bulgu küçük safra duktuslarında fibröz obliterasyonlardır. İlerlemiş hastalıkta soğan zarı şeklinde konsantrik periduktal fibrozis olur.

Başlangıçta portal triadı tutan bulgular hastalık ilerledikçe parankimde de görülür.

Evreleme

Evre 1: Portal triadda genişleme, ödem ve skarlar ve bazı güveyeniği nekrola birlikte mononükleer infiltrasyon.

Evre 2: Portal triadın fibrosisle beraber kendini saran parankime doğru genişlemesi.

Evre 3: Köprüleşen fibrozis

Evre 4: Siroz

Fibrozisi değerlendirebilmek için transient elastografiden de yararlanılır. Bu yöntem fibrozisi noninvazif olarak çok iyi değerlendirir.

Sklerozan kolanjitin sekonder nedenleri

Kronik bakteriyel kolanjit

Enfeksiyöz veya iskemik kolanjiyopati

Kolanjiyokarsinom

Koledokolitiyazis

Diffüz intrahepatik metastaz

Eozinofilik kolanjit

İntra-arteryel kemoterapi

Mast hücre kolanjiyopatisi

Portal hipertansif biliyopati

Rekürren pankreatit

Rekürren piyojenik kolanjit

Cerrahi biliyer travma

IgG4-ilişkili kolanjit

Tip 1 otoimmün pankreatitin (IgG4-ilişkili) en sık  ekstrahepatik manifestasyonudur (%70). YDUS-2017

Tedavisinde glukokortikoidler kullanılmaktadır.

PSK Komplikasyonları

Yağda eriyen vitamin eksiklikleri

Metabolik kemik hastalıkları

Dominant biliyer striktürler

Kolanjit ve kolelitiyazis

Kolanjiokarsinoma

Safra kesesi kanseri

Hepatoselüler karsinoma (sirozlu hastalarda)

Kolon kanseri (ülseratif kolitle beraber olan durumlarda)

Vitamin A eksikliği, ilerlemiş hastalıkta %82’ye kadar bildirilmektedir. Bazen gece körlüğüyle birlikte olabilir.

İlerlemiş PSK’lıların neredeyse yarısında Vitamin D ve Vitamin E eksiklikleri vardır.

Kemik hastalığı Vitamin D eksikliğiyle alakalı gibi görünmemektedir. Osteomalazi pek görülmez, daha ziyade osteoporoz/osteopeni şeklindedir. Vitamin D replasmanıyla da tablo düzelmez. Hatta ki karaciğer nakli sonrası bile kemik hastalığı tam çözülmez. Kemik hastalığı olanların çoğunluğu iltihabi bağırsak hastalığıyla birlikte olan PSK’lılardır.

Dominant biliyer striktürler; ortak safra kanalında çapı ≤1,5 mm olan bir striktür ya da hepatik duktusta çapı ≤1 mm çapta bir duktusu ifade etmektedir.

Hastaların 1/3’üne kadar oranda kolesterol ve pigment taşlarına bağlı olarak koledokolitiyazis ve kolelitiyazis olur.

Bakteriyel kolanjitte olabilir.

PSK’lı hastalar kolanjiyokarsinom, safra keseri kanseri ve sira gelşenler ise HCC açısından artmış riske sahiptirler.

KALITSAL HİPOKALEMİK HİPERTANSİF HASTALIKLAR

Konjenital Adrenal Hiperplazi (KAH)

En sık formu 21-hdroksilaz eksikliğdir ancak Hipertansiyon oluşturmaz.

11-β-hidroksilaz eksikliği

Konjenital adrenal hiperplazinin %5-8’ini oluşturur. İkinci en sık KAH sebebidir.

DOC (Deoksikortikosteron), 18-dezoksikortizol ve androjenlerin aşırı üretimi vardır.

DOC, belirgin mineralokortikoid etkiye sahiptir ve yüksek düzeyleri hipokalemik Hipertansiyonu tetikler. Bu hipertansiyon hafif-orta şiddetteyse de olguların yaklaşık 1/3’inde solventrikül hipertrofisi, retinopati ve makrovasküler olaylarla birliktedir.

Hiperandrojenizm nedeniyle kız çocuklarda virilizm semptomları ve erkekler çocuklarda erken seksüel matürasyon görülür.

11-β-hidroksilaz eksikliğinde kortizol yapılamayacağından ACTH yüksektir. Bu da artmış DOC düzeylerine neden olur.

Plazma renin düzeyi düşüktür.

Tedavide ACTH salınımını inhibe eden eksojen Kortikosteroidler kullanılır. Hipertansiyon başlangıçta glukokortikoidlere cevap verse de, ilerleyen dönemlerde standart antihipertansif tedavi düzenlemek gerekir.

Azalmış mineralokortikoid üretimi nedeniyle oluşan orta dereceli tuz kaybının düzeltilmesi gereklidir.

17-α-hidroksilaz eksikliği YDUS 2017

Pregnanolonun progesteron ve androjenlere çevriminin azaldığı ve seks hormon üretimi yokluğunda giden bir hastalıktır.

Glukokortikoid ve androjen üretimi azalırken, mineralokortikoid prekürsörlerin üretimi artar.

Mineralokortikoid prekürsörlerinin artmış üretimi değişen derecelerde hipertansiyon ve hipokalemiye neden olur.

Hastalar gecikmiş puberteyle tanınır genelde.

Kadınlarda seksüel infantilzm, erkeklerde de ambigus genitale olur.

 Hastalara eksojen glukokortikoid vermek suretiyle ACTH düzeyi düşürülür, bu da 11-DOC ve kortikosteron seviyelerinde azalmaya, serum potasyum seviyelerinde normalleşmeyeneden olur. Bazı hastalarda hipertansiyon ek antihipertansif tedaviye ihtiyaç duyabilir.

Prognoz iyidir.

Little sendromu

O.D.  geçer. Düşük plazma renin aktivitesi, hipokalemi, metabolik alkaloz, düşük veya normal aldosteron düzeyi ve hipertansiyon ile karakterize bir durumdur.

Hastalık, distal kıvrımlı tübül ve toplayıcı kanallardaki amiloride duyarlı sodyum kanalının (ENaC) β ve α subünitindekimutasyona bağlı gelişmektedir. Böylece görevi Na⁺ u hücre içine almak olan ENaC’ın aktivitesi artmış olur. Na⁺ atılımı körelir ve düşük reninli hipertansiyon ortaya çıkar.

Ortaya çıkan hipertansiyonu düzeltmek ancak düşük tuzlu diyet ve triamteren ve amilorid gibi ENaC inhibitörleriyle düzeltilebilir. Spironolakton işe yaramaz.

Gebelikte güvenli olarak tedavide kullanılabilecek tek ilaç amiloriddir.

Belirgin mineralokortikoid fazlalığı

11-β-hidroksisteroid dehidrogenaz tip 2 eksikliği’nin O.R. eksikliğini nedeniyle olur.

Bu enzim böbrekte 11-hidroksisteroidlerin inaktivasyonunda rol alır. bu yolla nonspesifik mineralokortikoid reseptörünün glukokortikoidlerden korunmasını sağlar. Bu enzimin mutasyene olması durumunda Mineralokortikois reseptörlerinin kortizolle overstimülasyonu durumu ortaya çıkar ki bu da sodyum retansiyonu, potasyum kaybı ve tuz-bağımlı hipertansiyon sonuçlarını doğurur.

Glukronik asit veya karbeneksolon da 11-β-hidroksisteroid dehidrogenaz tip 2 blokajı yapmak suretiyle hipokalemik hiporeninemik Hipertansiyona neden olabilir.

Tedavide tuz kısıtlanır. Amilorid veya triamteren verilir.

Glukokortikoid tedavisine yanıt veren hiperaldosteronizm

Ailesel hiperladosteronizm tip 1 olarak da bilinir.

O.D. geçişlidir.

Kromozm 8 de yerleşik olan, 11-β-hidroksilazla aldosteron senta arasında dengesiz kimerik gen duplikasyonu vardır. Neticede aldosteron gidip ACTH kontrolüne girer. Hipokalemik hipertansiyon gelişir.

Tanıda idrarda 18-hidroksikortizol veya 18-oksokortizol bakılır. Normalde ihmal edilecek kadar az olan bu metabolitler, artmış olarak saptanır. Tanıda ayrıca dexametazon süpresyon testi de kullanılabilir.

Glukkortikoid verilmesiyle ACTH inhibisyonu, fazladan salgılanan aldesteronu baskılayabilir.  

Kesin tanı, moleküler teknikle kimerik genin gösterilmesi ile konur.