D VİTAMİNİNE GENEL BAKIŞ

D vitamini karaciğerde enzimatik olarak majör dolaşan formu olan 25-hidroksi-D formuna döner. Böbrekte ise aktif formu olan 1,25-hidroksi-D formuna dönüşümü gerçekleşir.

25-hidroksi-D’nin yarı ömrü 2-3 hafta kadardır. 25 hidroksilasyon olmadan önceki formun yarı ömrü 24 saat kadardır.

25-hidroksi-D’nin kemik ve bağırsak üzerine olan etkileri 1, 25-hidroksi-D’le kıyaslandığında %1 kadardır. 

Aktif formun (1, 25-hidroksi-D) yarıömrü 4-6 saat kadardır.

Burada karıştırılmaması gereken husus:  karaciğerde üretilen 25-hidroksi D2 ve 25-hidroksi-D3 formlaarıdır. 25-hidroksi-D2’nin D vitamini bağlayan proteine affinitesi 25-hidroksi-D3’e göre daha düşüktür. Dolayısıyla 25-hidroksi-D2’nin daha kısa bir yarı ömrü olacağından 25-hidroksi-D3 kadar etkin olamayabilir.

Vitamin D bağlayıcı proteine bağlı 25-hidroksi-D renal tübüllere gelince hücre içine girmeleri reseptör-aracılı endositozla kolaylaştırılır. Prksimal tübüllerden salgılanan CUBİLİN ve MEGALİN isimli 2 proteinin olaya katkı verdiği bilinmektedir.

Tübül hücreleri içerisinde 25-hidroksi-D bağlayıcı proteinlerinden ayrılırlar.  Tübül hücrelerinde 2 tür hidroksilasyon enzimi mevcuttur. Eğer içeri alınmış olan 25-hidroksi-D, 1-alfa-hidroksilazla muamele görürse aktif form olan 1,25-hidroksi-D ortaya çıkar. 24 hidroksilazla muamele gören 25-hidroksi-D ise en inaktif form olan 24,25-hidroksi-D’ye dönüşür.

Renal 1-alfa-hidroksilaz aktivitesi şu faktörlerle düzenlenir: PTH, serum kalsiyum ve fosfat konsantrasyonu, FGF23

1, 25-hidroksi-D sentezi, hücre yüzeyinde bulunan vitamin D reseptörlerince de modüle edilebilir.

FGF23, proksimal tübüllerde 1alfahidroksilaz aktivitesini sınırlayarak ve eşzamanlı olarak 24-alfahidroksilaz ekspresyonunu arttırarak renal 1, 25-hidroksi-D üretimini inhibe eder.

1, 25-hidroksi-D ise FGF23’ü stimüle eder. FGF23 fosfatürik bir hormondur.

Vitamin D yeterliliği için kullanılan en iyi laboratuar ölçümü 25-hidroksi-D düzeyinin tespitidir.

Kronik yüksek doz glukokortikoid kullanımı intestinal D vitamini bağımlı kalsiyum emilimini inhibe eder.

Yaşlandıkça vitamin D depoları azalır. Desteklenince osteoporoz ve kırık riskinin azaldığını gösteren ciddi çalışmalar vardır.

Güneş ışınlarına uzamış maruziyet hipervitaminoz D3 ile sonuçlanmaz. Vitamin D3 fotokonversiyonla inaktif metabolitlere dönderilir.

MEMBRANOPROLİFERATİF GLOMERÜLONEFRİT (MPGN) KLİNİK PREZENTASYONU, SINIFLAMASI VE SEBEPLERİ

Mezengiyokapiller GN olarak da bilinir.

Aktif hastalıkta idrar sedimentinde tipik olarak dismorfik eritrositlerle bazen de kırmızı küre kastlarıyla beraber olan hematüri vardır.

Değişen derecelerde proteinüri ve normal veya artmış kreatinin düzeyleri vardır. Tanı renal biyopsiyle konulur.

İmmünfloresan mikroskobisine dayanılarak iki majör MPGN’den bahsedilir: immünkompleks-mediated MPGN ve kompleman-mediated MPGN.

Tüm MPGN tiplerinde hipokomplementemi sıktır.

İmmünkompleks-mediated MPGN’de kompleman klasik yolla aktive olur ve tipik olarak normal veya azalmış C3 konsantrasyonu ve düşük c4 düzeyleriyle ortaya çıkar.

Kompleman-mediated MPGN’de ise, alternatif yolağın aktivasyonuna bağlı olarak genellikle düşük serum C3 ve normal C4 seviyeleri vardır. Yine de normal C3 düzeyi olması kompleman-mediated MPGN’yi ekarte ettiremez.

MPGN tiplerinin klinik presentasyonu genellikle aynıdır. Dens depozit hastalığı (DDD) farklı klinik özellikler taşıyabilir. DDD bir kompleman-mediated MPGN’dır ve fundoskopik muayenede “drusen” formasyonu görülebilir ve parsiyel lipodistrofi olabilir.

MPGN,ışık mikroskobunda mezengiyal hiperselülarite, endokapiller proliferasyon ve glomerüler kapillerler üzerinde çift kontur görünümlü kalınlaşmayla karakterizedir.

İmmünkompleks-mediated MPGN

Kronik antijenemi ve/veya dolaşan immünkompleksler sonucu oluşur ve kronik enfeksiyonlarda, otoimmün hastalıklarda ve monoklonal gamopatilerde görülebilir. Hastaların büyük çoğunluğunda altta yatan sebep bulunabilir. İmmünfloresan mikroskopi de alttaki nedeni düşündürebilen bulgulara rastlanılabilir:

HCV nedenli MPGN tipik olarak IgM, C3 ve hem kapa hem de lambda hafif zincirleri granüler depolanmasını gösterir. IgG mevcut olabilir ya da olmayabilir. C1q tipik olarak negatiftir.

Monoklonal gamopati kaynaklı MPGN monotipik kapa veya lambda ya da ikisinin birlikte depozisyonuyla karakterizedir.

Otoimmün hastalıkların neden olduğu MPGN tipik olarak “full house” immünglobulin depozisyonu gösterir. Yani IgG, IgM, IgA, C1q, C3 ve kapa ve lambda.

Ig-pozitif bir MPGN’de, elektron mikroskobik incelemede (EM) tipik olarak subendotelyal ve mezengiyal depozitler gösterilir.  Subepiteliyal depolanmalar otoimmün hastalıklarda da görülebilir. EM immünkompleks mediated MPGN ile kompleman mediated MPGN ayrımı yapamaz.

EM’de endoteliyal hücrelerde tubüloretiküler yapılı depozitlerin varlığı akla lupus nefritini getirir.

Mezengiyumda parmak izi görünümü akla kriyoglobulinemiyi ya da nadiren kriyoglobulinemiyle ilişkili lupus nefritini getirir.

İmmünkompleks aracılı glomerülonefrit en sık olarak HCV ve HBV enfeksiyonlarına sekonder olarak gelişmektedir. HCV’nin indüklediği MPGN tipik olarak miks kriyoglobulinemiyle ilişkilidir.

SLE’ye ek olarak daha az olarak Sjögren sendromunda veya RA’da da MPGN görülebilir

Kronik lenfositik lösemili hastalarda, genellikle miks kriyoglobulinemi veya kriyopresipitatsız monoklonal IgG veya IgM’yle ilşkili MPGN olguları da tanımlanmıştır.

Transplante börekte monoklonal IgG depozitli MPGN’nin tekrarladığı bildirilmektedir.

MPGN’nin nadir nedenleri olarak NHL, RCC, yılan zehri, portal HT için splenorenal şant cerrahisi sayılabilir.

Kompleman aracılı MPGN

İmmünkompleks aracılı MPGN’ye göre daha az sıktır. Komplemanların kapiller duvarda ve mezengiumda birikimi vardır. İmmünfloresan mikroskobisinde baskın şekilde parlak C3 botanması görülür, ancak anlamlı bir immunglobulin boyanması yoktur.

EM görünümüne göre C3GN ve DDD olarak ayrıca sınıflanabilir. Hipokomplemantemi kural olamamakla birlikte birçok hastada karakteristik bir bulgudur.

DDD (MPGN Tip 2)

Çocukları ve genç erişkinleri etkileyen nadir bir formdur. Daha yaşlı erişkinlerde monoklonal gamopatiyle de ilişkili olabilir. Hastaların çoğunluğunun dolaşımda C3 konvertaza karşı C3 nefritik faktörler vardır.

Işık mikroskopisinde C3 depozitleri, EM’nde ise, glomerüler bazal membranda ve mezengiyumda  karakteristik sosis şekilli, dalga şekilli dens ozmofilik depozitler görülür.

Diğer MPGN formlarında olmayan, sadece DDD’de olabilen, göz dibinde drusen denilen sarı birikintiler mevcut olabilir.

C3 GN

İzole C3 depozitleri olan GN olarak da bilinmektedir. DDD’na benzer şekilde, kompleman düzenleyici proteinlerin mutasyonları ya da bu proteinlere karşı oluşan antikorlar dolayısıyla alternatif kompeman yolunun aktivasyonunda artışın neden olduğu bir hastalıktır.

Işık mikroskobunda sıklıkla MPGN paterni görülse de başka formda GN’ler de görülebilir. İmmmünflorosan mikroskopide kapiller duvarda ve mezengiumda yoğun C3 depolanması görülür. İmmünglobulin depolanması anlamlı düzeyde olmaz. EM’da, DDD’de görülen tipik sosis şekilli intramembranöz ve mezengiyal depozitler C3 GN’de gözlenmez.

C3GN’li hastalar tipik olarak proteinüriyle prezente olurlar. Nefrotik sendrom, hematüri, hipertansiyon ve azotemi olabilir. C3 seviyeleri genellikle düşüktür, C4 seviyeleri normaldir. Bazı hastalarda C3 nefritik faktör denilen antikorlar mevcuttur. C3’ün normal olması C3GNS’i ekarte ettirmez.  C3GN SDBY’ne ilerleyebilir ve transplante böbrekte de tekrarlayabilir.

Bazı hastalar ÜSYE’yi  takiben hematüri geliştirebilirler.

CFHR5 nefropati

Kıbrıslılarda tanımlanmış olan C3GN’in familyal bir formudur. Compleman faktor H-related protein 5 (CFHR5) için olan gende  mutasyonlaalakalıdır.  O.D. geçişlidir.  Mutasyon, uzun bir CFHR5’in uzun bir versiyonuna neden olan CFHR5’de genomik bir duplikasyon içerir.

Hastaların %90’ında hematüri vardır. Beraberinde de %38 proteinüri vardır. ÜSYE sonrası ilk iki günde makroskobik hematüri epizotları olabilir ve rekürren olabilir. 

Progresif hastalığın majör prediktörü proteinüri (günlük > 1-1,5 gram) gelişimidir. Tedavisi bilinmiyor. Transplant böbrekte rekürrens görülebilir.

Bazı MPGN türleri (MPGN tip 3 gibi) EM’unda subendoteliyal ve supepitelyal depolanma gösterirler. Bunla IF ‘da kompleman pozitif ve IG negatif olarak görülürler ve bu vakalardan bazılarıdüzelmekte olan postinfeksiyöz GN ile karışırlar. Bu hastalarda parlak C3 boyanma ve anlamlı düzeyde IG yokluğu C3GN lehinedir. Postinfeksiyöz GN’te ise parlak C3 boyanma ve IgG depozisyonu görülür.

Aynı şekilde, EM ile de ayrım yapılabilir. C3GN’de bol miktarda ve geniş mezengiyal, subendoteliyal bol ve geniş ve bazen de subepiteliyal ya da membranöz bulanık ve amorf lobüler depolanma görülebilir.  Oysaki postinfeksiyöz GN’te iyi sınırlı subepitelyal hörgüçler görülür.

HİPONATREMİ TEDAVİSİ: UYGUNSUZ ADH SENDROMU

Uygunsuz ADH sendromunda (SIADH) su atılımı bozulmasına rağmen sodyum tutulumu normal olduğundan RAAS veya ANP mekanizmalarında bir anormallik görülmez.

SIADH’da hiponatreminin tedavisinde 3 bileşen vardır:

1.   Mümkün ise altta yatan hastalığın tedavisi,

2.   Serum sodyum düzeyini yükselten yaklaşımlar,

3.   Persistan SIADH’lı hastalarda uzamış tedaviler.

 Su kısıtlaması tedavinin merkezindedir. Sıvı alımını günlük 800 ml’ye sınırlamak önerilen bir yaklaşım olabilir.

Subaraknoid kanama: SAK ‘lı hastalarda sıvı kısıtlaması uygun olmayabilir. SAK’lı hastalar, sıklıkla, kan basıncının düşmesiyle artan serebral vazospazm ve infarkt riski altındadırlar. Zaten şuur değişikliği hiponatremiden mi kaynaklanıyor yoksa serebral kanamadan mı bunu ayırtabilmek zordur. Yani SAK’ya bağlı hiponatremilerde sıvı kısıtlaması yerine hipertonik salin vermek daha uygun olur. SAK’da görülen hiponatremi genellikle SIADH’a bağlıdır. Serebral tuz kaybı durumu da olabilir ama daha az sıklıktadır. İdrar sodyum düşüklüğünün görülmemesi, SIADH’dan ziyade serebral tuz kaybı lehine olabilir.

Serum sodyum konsantrasyonu yükseltilecekse verilen sıvının elektrolit konsantrasyonu, plazmanın değil, sadece idrarın elektrolit konsantrasyonunu aşmalıdır.

Sodyum ve su atılımı birbirinden bağımsız olarak işler; sodyum aldosteron ve ANP ile, su ise ADH ile regüle edilir.

ADH salınımı, SIADH'de olduğu gibi, su alımı değişikliklerine cevap vermediğinde, idrar ozmolalitesi nispeten sabittir ve idrar hacmi, solüt atılımdaki değişikliklerle değişir. Tuz vererek solüt atılımının artmasını sağlamak, idrar volümünü arttıracak ve serum sodyumunda artışa meyil olacaktır.

İzotonik sodyum klörür vermek olayı sadece kötüleştirecektir. Verilen NaCl’ün hepsi atılacak ve neredeyse 500 mL sıvı içeride kalıp olay derinleşecektir.

%3’lük hipertonik salin fayda edebilecek midir? Verilen NaCl yine tamamen atılacaktır ancak fazladan sıvı atılımına da neden olacağından faydası olacaktır.

Oral tuz tabletleri, ekstra su atılımına neden olarak serum sodyumunu arttırmakta faydalı olabilirler.

Oral tuz tabletleri loop diüretikleriyle veya vazopressin reseptör antagonistleriyle kombine edilebilirler.

Loop diüretikler, idrar ozmolalitesinin serum osmolalitesinin 2 katı olduğu durumlarda (yani > 500 mosmol/kg) etkindir, bilhassa da tedavinin erken dönemlerinde. Bu dönemde potasyum replasmanı da gerekir.

SIADH tedavisinde solüt ekskresyonunu ve su ekskresyonunu arttırabilmek için üre de verilebilir. Çok kullanılmaz ama iyi tolere edilen bir tedavi olarak bildirilmektedir.

Conivaptan sadece i.v. verilebildiğinden, yatan hastalarda tercih edilmektedir. Tolvaptan oral olarak kullanılabilir.

Demeklosiklin ve lityum toplayıcı tubül hücrelerine etkiyerek ADH’nın bu hücrelere etkisini azaltmak amacıyla kullanılabilir.

Demeklosiklinin etkisi daha öngörülebilirdir ve lityuma göre daha sık kullanılmaktadır. Her ikisi de nefrotoksik potansiyele sahiptir. Her ikisi de çok başvurulan ajanlar değildir.

Ozmotik demiyelinasyondan kaçınmak şartıyla 120 meq/L altında ve semptomatik hastalar hızlı olarak sıklıkla da hipertonik salinle düzeltilir.

Kronik orta düzeyde hiponatremiyle (120-129 meq/L) beraber olan SIADH’lı birçok hasta asemptomatiktirler. Belki bunlar içerisinde bazıları gözden kaçabilecek hafif nörolojik belirtiler gösterebilirler ve bu belirtiler tedaviyle düzeliyor olabilir.

Hiponatreminin maksimum düzeltilme oranı 24 saatlik sürede 9 meq/L’yi, 48 saatte de 18 meq/L’yi aşmamalıdır. Ciddi semptomları olan hastalarda ilk 2-4 saatte 4-6 meq/L’lik düzeltme hastanın lehine olabilir.

Hiponatremiye bağlı ciddi semptomlar (nöbet, koma vs) genellikle serum sodyum düzeyi 48 saatten az sürede 120 meq/L’nin altına inen hastalarda görülmektedir, serebral ödeme gidebilir. Sodyumun, irreversibl beyin hasarı oluşmadan ilk saatlerde hızlı düzeltilmesi gerekir. Bu hastalarda tek yolun hipertonik salin olduğu düşünülmektedir. Hipertonik idrarı olan hastalarda furosemid gibi bir loop diüretik eklenmesi idrar osmolalitesini düşürerek tedaviye katkıda bulunur.

Serum sodyum düzeyi 48 saatten fazla sürede 120 meq/L’nin altına inen orta düzeyde nörolojik semptomları olan hastalara daha az agresif yaklaşılır.

İlk tedavilerden sonra devam tedavisi yapılır. Sıvı kısıtlaması, oral tuz ve idrar ozmolalitesinin düşürülmesi.

GLOMERÜLLERİN İMMÜN YOLLARLA HASARININ MEKANİZMALARI

Glomerüler hasarın 2 immün mekanizması mevcuttur; İnflamatuvar ve noninflamatuvar.

İNFLAMATUVAR HASAR (GLOMERÜLONEFRİTLER); nötrofil ve makrofaj gibi hematopoetik hücrelerin ya da prolifere olan glomerüler hücrelerin sonucu olarak HİPERSELÜLARİTE mevcuttur. Bu hücreler tromboz, nekroz ve kresent oluşumu gibi diğer anormalliklere yol açar.

Majör klink özellikler; hematüri ve bazen lökositüri, eritrositlerde dismorfik görünümler, değişen derecelerde proteinüri, Normal ya da düşmüş GFR.

İmmün-aracılı glomerülonefritlerin sık sebepleri; IgA nefropati, lupus nefriti, ve postenfeksiyöz veya enfeksiyon-aracılı glomerülonefrittir.

NONİNFLAMATUVAR HASAR; genellikle podositlerle alakalıdır. Glomerüler permeabilite değişikliklerine yol açan ve albümin ve diğer proteinlerin kaçışını sağlayan glomerüler fonksiyonlarda büyük değişikliklerle ilişkilidir.

Noninflamatuvar glomerüler hasarın klinik özellikleri proteinüri ve nefrotik sendromdur. Hematüri azdır ya da yoktur.

Minimal change hastalığı, FSGS, membranöz nefropati.

Damjanov, 2000.

Glomerüler viseral epitelyal hücreler (podositler), dolaşımdan Glomrüler Bazal Membranla (GBM) vasıtasıyla ayrıldığından inflamatuvar hücrelerden çok az etkilenir ya da hiç etkilenmez.

Glomerüler viseral epitelyal hücrelerdeki (podositler) hasarın net etkisi  böylece proteinüri ve nefrotik sendromdur. Hematüri çok az ya da yoktur. Kresent oluşumuna da katkı yapabilirler.

Glomerüler pariyetal epitelyal hücreler(PECs), Bowman kapsülünün iç yüzeyini döşer ve kresent oluşumuna yol açabilir. PECs ayrıca podositlerin yenilenmesini de sağlayabilir.

Bu iki tür epitelyal hücrelerin aksine, glomerüler endotelyal ve mezengiyal hücreler dolaşımdaki faktörlerden (kompleman) veya inflamatuvar hücrelerden (nötrofiller, makrofajlar, T hücreleri) ayırt edilmiş değildirler.bu hücreleri tutan hasarlanmalarda net etki; hematüriyle birlikte glomerülonefrittir, muhtemelen eritrosit kastları olur.

Kompleman-fixing immünglobulinler olan IgG1 ve IgG3, komplemanı zayıf aktive eden IgA ve IgG4’e göre daha fazla glomerüler hasara yol açar.

Glomerül içerisinde in situ bir immün kompleks oluşumu (Ab-Ag), lokal bir kompleman aktivasyonuna neden olarak, immun komlekslerin dolaşımdan pasif olarak yakalandığı benzer immün komplekslere göre daha nefritojeniktir.

İmmün depozitlerin miktarı ne kadar fazlaysa, doku hasarı da o kadar fazla olacaktır.

Nefrin gibi podosit slit membranına direk olarak yönelmiş olan antikorları hesaba katmazsak, aslında immünglobulinlerin doku hasarı yaptığına ve proteinüriyi indüklediğine dair elde çok az veri vardır.

Glomerüler hasar genellikle efektör hücrelerin ve bir takım inflamatuvar maddelerin serbestleşmesi sonucu oluşmaktadır.

GLOMERÜLER HASARIN İFLAMATUVAR MEKANİZMALARI

Subendotelyal ve mezengiyal depozitler multiple inflamatuvar prosesleri başlatabilirler;kompleman aktivasyonu, prokoagülan aktivite, sitokin growth faktör serbestleşmesi ve kemoatraktan yapımı gibi.

Bunun aksine subepitelyal depozitler (membranöz nefropati gibi), sistemik sirkülasyondan ayrı olduğu için immün depozitlere karşı inflamatuvar yanıt oluşturmazlar.

Kompleman ve diğer humoral mediyatörler

Antikor aracılı glomerüler inflamasyon için, C5’den C5a oluşumu oldukça önemlidir.

C5a; nötrofil, eosinofil, monosit ve T lenfositler gibi inflamatuvar hücrelerin olaya katılmalarını ve fagositik hücrelerin aktivasyonunu, granüllerden enzimlerin salımını ve antioksidanların üretimini sağlar.

ANCA-aracılı nefritlerde ANCA C5a reseptörlerine bağlanmaktadır.

C5b-9 ve C3 de glomerülonefritle ilşkili hastalalıkların patognezinde rol oynar.

C5b-9 bozukluğunda Mempranöz nefropati, lupus nefriti, IgA nefropati vs söz konusu olabilir. YDUS 2017

C3 anormalliğinde “atipik postenfeksiyöz GN” söz konusu olabilir

Nötrofiller

Nötrofillerin glomerüler kapillerlere gelip yerleşmeleri  inflamatuvar odakta ve çevresinde kemotaktik faktörlerin üretilmesine bağlıdır. Bunlardan en iyi bilinenleri C5a ve IL-8 gibi kemokinlerdir.

IL-8, heparan sülfat proteogl,kanları yoluyla endotel hücrelerine bağlanabilir.

Normalde glomerül kapillerlere gelip birkaç dakikada oradan ayrılan nötrofille, glomerüler inflamasyonun varlığında bu kalma süresi uzar. Bu dönemde ya olduğu yerde kalır ya da glomerüler damarlara doğru hareket ederler. İmmün kompleks depozisyonuna cevaben oksidanlar üretirler.

Nötrofiller bir kez glomerül endotelyal hücrelerine çekilmişse; artık lokalizasyon durumlarını glomerüler endotelyal hücreler üzerinde eksprese olan adezyon molekülleriyle (selektinler, integrinler [CD11/CD18] ve Ig-like mloeküller [interselüler adezyon molekülü-1 (ICAM-1)], bunların nötrofil üzerindeki ilişkili oldukları ligandlar arasındaki etkileşim belirler.

Nötrofiller immün kompleks agregatlarını fagosite ederek aktive olurlar ve reaktif oksijen radikalleri üretmeye başlarlar (hidrojen peroksid, myeloperoksidaz gibi).

Nötrofller, azurofilik granüller içerisinde elastaz ve catepsin G gibi serin proteazları barındırırlar. Nötrofil aktive olunca bunlar serbestleşir ve glomerüler duvarlara zarar verirler.

ANCA-ilişkili vaskülitte depatogenezde nötrofiller önemli rol oynarlar.

Makrofajlar

Makrofajlarglomerüllere gerek immunglobilinlerle (Fc reseptörleri) ve de makrofaj kemoatraktan protein 1, makrofaj inlamatuvar protein 1-alfa (MIF-1-alfa), RANTES ve lökositten derive matriks metalloproteinaz-9 (MMP-9) gibi bir seri kemokinle lokalize olur.

Makrofajlar, nötrofillerden farklı olarak, T hücreleri ve intraglomerüler antijenlerin etkileşiminden kaynaklanan MIF gibi lenfosit derived moleküllerce hazır şekilde olaya katılırlar.

Ek olarak, monositler, lökosit adezyon molekülleriyle ( ICAM-1), VSAM-1, osteopontin gibi) etkileşerek glomerülllerde de lokalizedir.

Özetlemek gerekirse, makrofajlar, glomerüler hasarda hem humoral hem de hücresel immünitede efektör hücre olarak rol alır.

Antikor yokluğunda, sensitize T hücrelerince oluşturulan glomerüler hasarda ana efektör hücre olduğu düşünülür.

Nötrofiller gibi, oksidan ve proteazların üretimini sağlayabilirler.nötrofillerden farklı olarak makrofajlar DOKU FAKTÖRÜ ve TGF-Beta’yı salgılayabilir.

Doku faktörü, fibrin depozisyonu ve kresent oluşumujnda rol alırken; TGF-Beta, ekstrasellüler matriksin ve sonuçtada sklerozun gelişimine öncülük eder.

T hücreleri

T hücreleri glomerüler lezyonlarda gözlemlenebilse de fazla rol sahibi gibi görünmemektedir.

T hepler 17

Th17’nin glomerülonefritlerin bazı formlarında rolü olduğuna dair kanıtlar artmaktadır. Bunlar IL-17 sitokin ailesinin üyelerini üretirler.

Th hücrelerinin genişlemesi IL-23 konrolündedir ve IL-23/Th17 aksı, deneysel glomerülonefritin çeşitli modellerinde önemlidir.

Th17 ayrıca IL-17a salglanması yoluyla otoimmün Anti-MPO ilişkili glomerülonefrite neden olur.

Trombositler

Platelet activating faktör ve platelet faktör 4 hem proteinlere glomerüler permeabilite artışını hem de immün kompleks depozisyonunu kolayşaştırırlar.

Platelet-derived growth faktör (PDGF), mezengiyal proliferasyona katkı sağlar ve TGF mezengiyal hücre sklerozunu kolaylaştırır.

Trombositler hem lökositlerin inflamasyon alanına toplanmasını sağlar hem de kendileri bir platelet alfa-2b beta integrin/GP6 kollajen reseptör bağımlı yolakla iltihap alanına toplanırlar.

Trombositler, nonkemotaktikmekanizmalarla nötrofil-ilşkili glomerüler hasara katkıda bulunurlar.

Glomerüler endotelyal hücreler, HÜS, Preeklemtik toksemi ve bazı vaskülit formları gibi ciddi hastalıkların esas hedefi gibi durmaktadır. Glomerüler endotelyal hücrelerin hasarı proliferasyonu, fenotip değişikliğini (adezyon moleküllerinin ekspresyonu), vazoaktif ajanların salınımını (endotelin, NO), ve protrombotik bir duruma dönüşümü indükleyebilir. Bu değişiklikler hücre proliferasyonuna, apopitoza, ayrılmaya ve en önemlisi tromboza öncülük edebilir.

Mezengiyumda immün depozit birikimiyle gittiği bilinen hastalıklardan sık olanları; IgA nefropatisi, lupus nefriti, IgA vasküliti (HSP), vs’dir. Mezengiyal hücrelerin hasarlanmaya yanıtı; hücre proliferasyonu lehine hücre siklusu değişimleri,  fenotip değişimli (aktin-pozitif fibroblasta değişim), ekstrasellüler matriks üretimi ve/veya apopitozdur.

Mezengiyal hücre göçünde ve proliferasyonunda PDGF temel mediyatör gibi görünmektedir. Etkisi hipoksiyle güçlenmektedir.

Mezengiyal hücre proliferasyonu; sikli-Bağımlı kinazların artmış ekspresyonu ve de  P21 ve P27 gibi siklin kinaz inhibitörlerinin azalmış ekspresyonuyla ilişkilidir.

Mezengiyal hücre proliferasyonu, TGF-Beta ve CTGF’ye bağlı mezngiyal matriks genişlemesi ve skleroz için esansiyeldir.

GLOMERÜLER HASARIN NONİFLAMATUVAR MEKANİZMALARI

Esas hedef aldığı hücre podositlerdir ve temel sonucu proteinüridir.

En bilinen hastalıklar Minimal change hastalığı, FSGS ve Membranöz nefropatidir (MN).

İnflamasyon olmadan direk olarak podosit disfonksiyonu yapan ve proteinüri oluşturan mediyatörler T hücre-derivesi faktörler, vazoaktif ajanlar, C5b-9 (membran atak kompleks) ve IL-13 ve kardiyolipin sitokin faktör-1 gibi sitokinlerdir.

Burada sekonder FSGS’nin bunlardan ayrı değerlendirilmesi önemlidir. Bu mediayatörlerle olan durum Primer FSGS’dir.

Nonimmünglobulin permabilite faktörlerinin glomerüler permabiliteyi arttırmak için podositler üzerinde nasıl bil rol oynadığı bilinmiyor.

C5b-9 (membran atak kompleks), noninflamatuvar immün injurinin bilinen bir mediyatörüdür.

MN’de; IgG (genellikle IgG4 subtipi), C3 ve C5b-9’den oluşan subepitelyal immün depozitler glomerüler proteinlerde fazla büyümeyi indükler ve belirgin inflamatuvar bir hastalık olmaksızın proteinüri oluşturur.

POLİARTERİDİS NODOSA (PAN) - KLİNİK VE TANI

Hepatit B virüs enfeksiyonunun belirgin olarak azaltılması, PAN’ın dünyadaki sıklığını da paralel olarak düşürmüştür. Ayrıca daha önceden PAN olarak değerlendirilen bir kısım hasta, artık ayrı tanılar (MPA gibi) olarak sınıflandırılmaktadır.

Tanı daha çok orta ve ileri yaşlarda konmaktadır ve insidans yaşla birlikte artmaktadır. Hayatın 6. on yılında zirve yapar.

Erkeklerde biraz daha fazla gibidir (1,5:1).

Birçok olgu idiyopatikken, bazı hastaların patogenezi HBV, HCV ve hairy cell lösemiyle ilişkilendirilir.

HBV-ilişkili PAN genellikle HBV sonrası 4 ay içerisinde gelişir.

Altta yatan sebepten bağımsız olarak, PAN, müsküler arterlerin segmental transmural inlamasyonuyla karakterizedir. PAN venleri tutmaz. Hücresel infiltrat, polimorfonükleer lökositler ve mononükleer hücrelerden oluşur. Lökostoklazis (beyazkürelerin fragmantasyonu) olabilir. Arter duvarındaki nekroz, fibrinoid nekroz olarak bilinen homojen eozinofilik görünüme yol açar. İnternal ve eksternal elastik laminanın hasarlanması anevrizmal dilatasyona neden oluyor olabilir. Aynı örnekte değişik aşamadaki lezyonlar bulunabilir. Granülomatöz inflamasyon başka bir tanıya yönlendirir. PAN’da olmaz.

Klinik 

PAN’lı hastalar tipik olarak sistemik semptom ve bulgularla gelirler.

Deride;  purpura, hassas eritematöz nodüller, ülserler ve büllöz veya veziküler erüpsiyonlar görülebilir. Deri lezyonları daha sıklıkla alt ekstremirtededir ve ekstremite ödemi sıktır. Deri lezyonları gangrene gidecek kadar ciddi olabilir.

Böbrek; otopsi serilerinde en sık tutulmuş olan organdır.  Renal yetmezlik, hipertansiyon, perirenal hematomlar (renal arter anevrizmalarının rüptürüyle oluşan), multiple renal infarktlar da olabilir.

İnflame arterlerin inkomplet daralmaları glomerüler iskemiye neden olursa da inflamasyon ya da nekroza neden olmaz. Dolayısıyla idrar tetkikinde sub-nefrotik proteinüri ve sıklıkla da minimal proteinüri ve belki ılımlı hematüri görülür. Ama glomerüler inflamasyonun temsilcisi olan eritrosit döküntüleri genelde görülmez. Görülürse SLE veya ANCA (+) vaskülitler akla gelmelidir.

Renal iskemi neticesinde RAAS aktivasyonu hipertansiyonun nedeni olarak düşünülür.

Nörolojik; hastaların %70’inde mononöritis multipleks şeklinde olur. Zamanla tutulan sinir sayısı arttığı için ilk başta asimetrik olan tutulum distal simetrik polinöropati şekline dönebilir.

SSS tutulumu ise %5-10 hastada olur.

GİS; mezenterik arterin tutulması abdominal ağrıyla erken bir bulgu verebilir. Yemek yemeye çekinmek ya da malabsorbsiyon sonucu kilo kaybı meydana gelebilir.

Bulantı-kusma, melena, kanlı/kansız diyare ve GİS kanama da görülebilir.

Bağırsak infarktı ve perforasyon da gelişebilir.

Splenik infarkt

PAN’lı hastalarda kolonoskopi sırasında perforasyon riski artmıştır.

AMI çok rastlanan bir durum değilse de koroner iskemi oluşturabilir.

Nadiren kolesistit, appendisit, segmental pankreatik infarkt olabilir.

Miyalji ve kas güçsüzlüğu sıklıkla izlenir.

Orşit (%10),

Göz bulguları; iskemik retinopati, retinal ayrılma, optik nöropati

Meme ve uterin tutulum

PAN’da bronşiyal arter tutulumu tanımlanmıştır, ama kapillerit veya vaskülite bağlı diğer parankimal tutulumlar varsa başka hastalıklar düşünülmelidir.

Tanı

PAN tanısı hastanın kliniği ve radyolojik görüntülemesiyle düşünülür, ancak etkilenmiş organdan biyopsi yapılarak kesinleştirilir.

PAN’da yapılacak renal biyopsi, orta büyüklükteki arterlerdeki patognomik inflamasyonu bize verebilir. Mikroanevrizmaların çokluğu nedeniyle bazen artmış kanama riski bulunabilir. Bazıları sadece arteriyografi negatif ise renal biyopsi yapılmasını savunmaktadır.

Konvansiyonel mezenterik ya da renal arteriyografi tanı da biyopsinin alternatifidir.

BT ve MRI gibi daha az invazif teknikler de kullanılabilmektedir.

ACR’nin 1990 yılında yaptığı PAN sınıflaması hastalığı %82 sensitivite ve %87 spesifite ile belirleyebilmektedir.

Başka bir açıklaması olmayan ≥ 4kg ağırlık kaybı

Livedo retikülaris

Testiküler ağrı veya hassasiyet

Miyaji (omuz ve kalça kuşağı hariç), kas güçsüzlüğü, bacaklarda hassasiyet veya polinöropati

Mononöropati veya polinöropati

Jdiastolik kan basıncının 90 mmHg’den fazla olması (yeni başlangıçlı)

Serum BUN (>40 mg/dL) veya kreatinin (>1,5 mg/dL) seviyelerinin yükselmesi.

HBV enfeksiyonunun delilleri

Karakteristik anjiyografik anormallikler (noninflamatuvar hastalık süreçleri sonucu olanlar dışında)

Polimorfonükleer hücre içeren orta büyüklükteki damar biyopsisi.

ACR’nin 1990 yılında yaptığı PAN sınıflaması hastalığı %82 sensitivite ve %87 spesifite ile belirleyebilmektedir. J

Başka bir açıklaması olmayan ≥ 4kg ağırlık kaybı

Livedo retikülaris

Testiküler ağrı veya hassasiyet

Miyaji (omuz ve kalça kuşağı hariç), kas güçsüzlüğü, bacaklarda hassasiyet veya polinöropati

Mononöropati veya polinöropati

diastolik kan basıncının 90 mmHg’den fazla olması (yeni başlangıçlı)

Serum BUN (>40 mg/dL) veya kreatinin (>1,5 mg/dL) seviyelerinin yükselmesi.

HBV enfeksiyonunun delilleri

Karakteristik anjiyografik anormallikler (noninflamatuvar hastalık süreçleri sonucu olanlar dışında)

Polimorfonükleer hücre içeren orta büyüklükteki damar biyopsisi.

KALITSAL HİPOKALEMİK HİPERTANSİF HASTALIKLAR

Konjenital Adrenal Hiperplazi (KAH)

En sık formu 21-hdroksilaz eksikliğdir ancak Hipertansiyon oluşturmaz.

11-β-hidroksilaz eksikliği

Konjenital adrenal hiperplazinin %5-8’ini oluşturur. İkinci en sık KAH sebebidir.

DOC (Deoksikortikosteron), 18-dezoksikortizol ve androjenlerin aşırı üretimi vardır.

DOC, belirgin mineralokortikoid etkiye sahiptir ve yüksek düzeyleri hipokalemik Hipertansiyonu tetikler. Bu hipertansiyon hafif-orta şiddetteyse de olguların yaklaşık 1/3’inde solventrikül hipertrofisi, retinopati ve makrovasküler olaylarla birliktedir.

Hiperandrojenizm nedeniyle kız çocuklarda virilizm semptomları ve erkekler çocuklarda erken seksüel matürasyon görülür.

11-β-hidroksilaz eksikliğinde kortizol yapılamayacağından ACTH yüksektir. Bu da artmış DOC düzeylerine neden olur.

Plazma renin düzeyi düşüktür.

Tedavide ACTH salınımını inhibe eden eksojen Kortikosteroidler kullanılır. Hipertansiyon başlangıçta glukokortikoidlere cevap verse de, ilerleyen dönemlerde standart antihipertansif tedavi düzenlemek gerekir.

Azalmış mineralokortikoid üretimi nedeniyle oluşan orta dereceli tuz kaybının düzeltilmesi gereklidir.

17-α-hidroksilaz eksikliği YDUS 2017

Pregnanolonun progesteron ve androjenlere çevriminin azaldığı ve seks hormon üretimi yokluğunda giden bir hastalıktır.

Glukokortikoid ve androjen üretimi azalırken, mineralokortikoid prekürsörlerin üretimi artar.

Mineralokortikoid prekürsörlerinin artmış üretimi değişen derecelerde hipertansiyon ve hipokalemiye neden olur.

Hastalar gecikmiş puberteyle tanınır genelde.

Kadınlarda seksüel infantilzm, erkeklerde de ambigus genitale olur.

 Hastalara eksojen glukokortikoid vermek suretiyle ACTH düzeyi düşürülür, bu da 11-DOC ve kortikosteron seviyelerinde azalmaya, serum potasyum seviyelerinde normalleşmeyeneden olur. Bazı hastalarda hipertansiyon ek antihipertansif tedaviye ihtiyaç duyabilir.

Prognoz iyidir.

Little sendromu

O.D.  geçer. Düşük plazma renin aktivitesi, hipokalemi, metabolik alkaloz, düşük veya normal aldosteron düzeyi ve hipertansiyon ile karakterize bir durumdur.

Hastalık, distal kıvrımlı tübül ve toplayıcı kanallardaki amiloride duyarlı sodyum kanalının (ENaC) β ve α subünitindekimutasyona bağlı gelişmektedir. Böylece görevi Na⁺ u hücre içine almak olan ENaC’ın aktivitesi artmış olur. Na⁺ atılımı körelir ve düşük reninli hipertansiyon ortaya çıkar.

Ortaya çıkan hipertansiyonu düzeltmek ancak düşük tuzlu diyet ve triamteren ve amilorid gibi ENaC inhibitörleriyle düzeltilebilir. Spironolakton işe yaramaz.

Gebelikte güvenli olarak tedavide kullanılabilecek tek ilaç amiloriddir.

Belirgin mineralokortikoid fazlalığı

11-β-hidroksisteroid dehidrogenaz tip 2 eksikliği’nin O.R. eksikliğini nedeniyle olur.

Bu enzim böbrekte 11-hidroksisteroidlerin inaktivasyonunda rol alır. bu yolla nonspesifik mineralokortikoid reseptörünün glukokortikoidlerden korunmasını sağlar. Bu enzimin mutasyene olması durumunda Mineralokortikois reseptörlerinin kortizolle overstimülasyonu durumu ortaya çıkar ki bu da sodyum retansiyonu, potasyum kaybı ve tuz-bağımlı hipertansiyon sonuçlarını doğurur.

Glukronik asit veya karbeneksolon da 11-β-hidroksisteroid dehidrogenaz tip 2 blokajı yapmak suretiyle hipokalemik hiporeninemik Hipertansiyona neden olabilir.

Tedavide tuz kısıtlanır. Amilorid veya triamteren verilir.

Glukokortikoid tedavisine yanıt veren hiperaldosteronizm

Ailesel hiperladosteronizm tip 1 olarak da bilinir.

O.D. geçişlidir.

Kromozm 8 de yerleşik olan, 11-β-hidroksilazla aldosteron senta arasında dengesiz kimerik gen duplikasyonu vardır. Neticede aldosteron gidip ACTH kontrolüne girer. Hipokalemik hipertansiyon gelişir.

Tanıda idrarda 18-hidroksikortizol veya 18-oksokortizol bakılır. Normalde ihmal edilecek kadar az olan bu metabolitler, artmış olarak saptanır. Tanıda ayrıca dexametazon süpresyon testi de kullanılabilir.

Glukkortikoid verilmesiyle ACTH inhibisyonu, fazladan salgılanan aldesteronu baskılayabilir.  

Kesin tanı, moleküler teknikle kimerik genin gösterilmesi ile konur.

KATETER İLİŞKİLİ KANAKIMI ENFEKSİYONUNDA TANI

LCBI (Laboratory confirmed Bloodstream infection), aşağıdaki şartların en az birine sahip olması gerekir;

• Haşta en azından 1 kan kültüründe tanımlanmış bir patojene sahip olmalı ve bu patojen başka bir alanda enfeksiyon etkeni olmamalıdır.
• Hastada şu semptomlardan asgari birisi olmalıdır; titreme veya hipotansiyon; ve patojen başka bir alandaki enfeksiyonlarla ilişkili olmamalıdır veya sık bir kommensalse en azından ≥ 2 kan kültüründe üremeli ve farklı ortamlardan alınmalıdır.

MBI-LCBI denilen bir kavram da, LCBI’nin bir alt grubu olarak ortaya atılmıştır 
(MBI: Mukozal bariyer injuri).  

Bu kavram; nötropenisi veya diyaresi olan; ileri Greft Versus Host hastalıklı hemopoetik kök hücre nakli olan hastalardan, en az 1 kan kültüründe enterik organizma üremesi durumudur.

Kateter ilişkili kanakımı enfeksiyunu (CRBI)’nda en sensitif bulgu ATEŞ olsa da spesifitesi düşüktür.

Kateter giriş bölgesinde enflamasyon ve pürülans daha iyi spesifiteye sahiptir, ancak sensitivitesi düşüktür.

Diğer klinik bulgular; hemodinamik instabilite, değişen mental durum, kateter disfonksiyonu, kateter infüzyonuyla başlayan septisemi bulgularıdır.

Kanakımı enfeksiyonlarına bağlı komplikasyonlar da görülebilir; süpüratif tromboflebit, endokardit, osteomiyelit, metastatik enfeksiyon vs.

Kan kültürlerinde S.aureus, koagülaz (-) Stafilokoklar ve Candida türleri üremişse, başka bir enfeksiyon kaynağının olmadığı koşullarda, CRBI’den söz edilir.

Periferik venden alınan kültür, kateterden alınan kültüre göre daha düşük yanlış (+)’lik oranlarına sahiptir. Her iki yoldan alınan kan kültürlerinde de (-) prediktif değer çok iyidir.

Periferik venden kan kültürü alabilme olanağı yok ise; çok lümenli kateterin 2 ayrı lümeninden ≥ 2’şer kan kültürü almak gerekir.

CRBI için tanısal kıstaslar;

• Her iki kateter ucundan ve en az 1 periferal ven kültüründen aynı mikroorganizmanın üretilmesi,
• En az 2 kan kültürnden aynı mikroorganizmanın üretilmesi (birisi kateterin merkez lümeniden, diğeri periferal ven ya da kateterin ikinci lümeninden). Bu; kanditatif kan kültürleri veya pozitiflik için değişim süresi (Differantial time to Pozitivity) kriterlerini karşılıyor olmalıdır.

Kateter merkezinden alınan kanditatif kültür, periferal venden ya da ikinci lümenden alınan kültüre göre ≥ 3 kat koloni sayısı gösteriyorsa; CRBI lehine kabul edilir.

Yarı-kanditatif kültürde; hem kateter giriş yerinden, hem kateter göbeğinden, hem de periferal kültürden > 15 cfu aynı mikroorganizma ürüyorsa, bu da CRBI lehinedir.

Diferential time to positivity; kateterden alınan kültür, periferik venden alınan kültürden >120 dakika önce üremeye başlıyorsa CRBI’yi %85 sensitivite ve %91 spesifite ile gösterebilmektedir.

Katater ilişkili kan akımı enfeksiyonlarının tedavisi ayrıca anlatılmıştır.