GLOMERÜLLERİN İMMÜN YOLLARLA HASARININ MEKANİZMALARI

Glomerüler hasarın 2 immün mekanizması mevcuttur; İnflamatuvar ve noninflamatuvar.

İNFLAMATUVAR HASAR (GLOMERÜLONEFRİTLER); nötrofil ve makrofaj gibi hematopoetik hücrelerin ya da prolifere olan glomerüler hücrelerin sonucu olarak HİPERSELÜLARİTE mevcuttur. Bu hücreler tromboz, nekroz ve kresent oluşumu gibi diğer anormalliklere yol açar.

Majör klink özellikler; hematüri ve bazen lökositüri, eritrositlerde dismorfik görünümler, değişen derecelerde proteinüri, Normal ya da düşmüş GFR.

İmmün-aracılı glomerülonefritlerin sık sebepleri; IgA nefropati, lupus nefriti, ve postenfeksiyöz veya enfeksiyon-aracılı glomerülonefrittir.

NONİNFLAMATUVAR HASAR; genellikle podositlerle alakalıdır. Glomerüler permeabilite değişikliklerine yol açan ve albümin ve diğer proteinlerin kaçışını sağlayan glomerüler fonksiyonlarda büyük değişikliklerle ilişkilidir.

Noninflamatuvar glomerüler hasarın klinik özellikleri proteinüri ve nefrotik sendromdur. Hematüri azdır ya da yoktur.

Minimal change hastalığı, FSGS, membranöz nefropati.

Damjanov, 2000.

Glomerüler viseral epitelyal hücreler (podositler), dolaşımdan Glomrüler Bazal Membranla (GBM) vasıtasıyla ayrıldığından inflamatuvar hücrelerden çok az etkilenir ya da hiç etkilenmez.

Glomerüler viseral epitelyal hücrelerdeki (podositler) hasarın net etkisi  böylece proteinüri ve nefrotik sendromdur. Hematüri çok az ya da yoktur. Kresent oluşumuna da katkı yapabilirler.

Glomerüler pariyetal epitelyal hücreler(PECs), Bowman kapsülünün iç yüzeyini döşer ve kresent oluşumuna yol açabilir. PECs ayrıca podositlerin yenilenmesini de sağlayabilir.

Bu iki tür epitelyal hücrelerin aksine, glomerüler endotelyal ve mezengiyal hücreler dolaşımdaki faktörlerden (kompleman) veya inflamatuvar hücrelerden (nötrofiller, makrofajlar, T hücreleri) ayırt edilmiş değildirler.bu hücreleri tutan hasarlanmalarda net etki; hematüriyle birlikte glomerülonefrittir, muhtemelen eritrosit kastları olur.

Kompleman-fixing immünglobulinler olan IgG1 ve IgG3, komplemanı zayıf aktive eden IgA ve IgG4’e göre daha fazla glomerüler hasara yol açar.

Glomerül içerisinde in situ bir immün kompleks oluşumu (Ab-Ag), lokal bir kompleman aktivasyonuna neden olarak, immun komlekslerin dolaşımdan pasif olarak yakalandığı benzer immün komplekslere göre daha nefritojeniktir.

İmmün depozitlerin miktarı ne kadar fazlaysa, doku hasarı da o kadar fazla olacaktır.

Nefrin gibi podosit slit membranına direk olarak yönelmiş olan antikorları hesaba katmazsak, aslında immünglobulinlerin doku hasarı yaptığına ve proteinüriyi indüklediğine dair elde çok az veri vardır.

Glomerüler hasar genellikle efektör hücrelerin ve bir takım inflamatuvar maddelerin serbestleşmesi sonucu oluşmaktadır.

GLOMERÜLER HASARIN İFLAMATUVAR MEKANİZMALARI

Subendotelyal ve mezengiyal depozitler multiple inflamatuvar prosesleri başlatabilirler;kompleman aktivasyonu, prokoagülan aktivite, sitokin growth faktör serbestleşmesi ve kemoatraktan yapımı gibi.

Bunun aksine subepitelyal depozitler (membranöz nefropati gibi), sistemik sirkülasyondan ayrı olduğu için immün depozitlere karşı inflamatuvar yanıt oluşturmazlar.

Kompleman ve diğer humoral mediyatörler

Antikor aracılı glomerüler inflamasyon için, C5’den C5a oluşumu oldukça önemlidir.

C5a; nötrofil, eosinofil, monosit ve T lenfositler gibi inflamatuvar hücrelerin olaya katılmalarını ve fagositik hücrelerin aktivasyonunu, granüllerden enzimlerin salımını ve antioksidanların üretimini sağlar.

ANCA-aracılı nefritlerde ANCA C5a reseptörlerine bağlanmaktadır.

C5b-9 ve C3 de glomerülonefritle ilşkili hastalalıkların patognezinde rol oynar.

C5b-9 bozukluğunda Mempranöz nefropati, lupus nefriti, IgA nefropati vs söz konusu olabilir. YDUS 2017

C3 anormalliğinde “atipik postenfeksiyöz GN” söz konusu olabilir

Nötrofiller

Nötrofillerin glomerüler kapillerlere gelip yerleşmeleri  inflamatuvar odakta ve çevresinde kemotaktik faktörlerin üretilmesine bağlıdır. Bunlardan en iyi bilinenleri C5a ve IL-8 gibi kemokinlerdir.

IL-8, heparan sülfat proteogl,kanları yoluyla endotel hücrelerine bağlanabilir.

Normalde glomerül kapillerlere gelip birkaç dakikada oradan ayrılan nötrofille, glomerüler inflamasyonun varlığında bu kalma süresi uzar. Bu dönemde ya olduğu yerde kalır ya da glomerüler damarlara doğru hareket ederler. İmmün kompleks depozisyonuna cevaben oksidanlar üretirler.

Nötrofiller bir kez glomerül endotelyal hücrelerine çekilmişse; artık lokalizasyon durumlarını glomerüler endotelyal hücreler üzerinde eksprese olan adezyon molekülleriyle (selektinler, integrinler [CD11/CD18] ve Ig-like mloeküller [interselüler adezyon molekülü-1 (ICAM-1)], bunların nötrofil üzerindeki ilişkili oldukları ligandlar arasındaki etkileşim belirler.

Nötrofiller immün kompleks agregatlarını fagosite ederek aktive olurlar ve reaktif oksijen radikalleri üretmeye başlarlar (hidrojen peroksid, myeloperoksidaz gibi).

Nötrofller, azurofilik granüller içerisinde elastaz ve catepsin G gibi serin proteazları barındırırlar. Nötrofil aktive olunca bunlar serbestleşir ve glomerüler duvarlara zarar verirler.

ANCA-ilişkili vaskülitte depatogenezde nötrofiller önemli rol oynarlar.

Makrofajlar

Makrofajlarglomerüllere gerek immunglobilinlerle (Fc reseptörleri) ve de makrofaj kemoatraktan protein 1, makrofaj inlamatuvar protein 1-alfa (MIF-1-alfa), RANTES ve lökositten derive matriks metalloproteinaz-9 (MMP-9) gibi bir seri kemokinle lokalize olur.

Makrofajlar, nötrofillerden farklı olarak, T hücreleri ve intraglomerüler antijenlerin etkileşiminden kaynaklanan MIF gibi lenfosit derived moleküllerce hazır şekilde olaya katılırlar.

Ek olarak, monositler, lökosit adezyon molekülleriyle ( ICAM-1), VSAM-1, osteopontin gibi) etkileşerek glomerülllerde de lokalizedir.

Özetlemek gerekirse, makrofajlar, glomerüler hasarda hem humoral hem de hücresel immünitede efektör hücre olarak rol alır.

Antikor yokluğunda, sensitize T hücrelerince oluşturulan glomerüler hasarda ana efektör hücre olduğu düşünülür.

Nötrofiller gibi, oksidan ve proteazların üretimini sağlayabilirler.nötrofillerden farklı olarak makrofajlar DOKU FAKTÖRÜ ve TGF-Beta’yı salgılayabilir.

Doku faktörü, fibrin depozisyonu ve kresent oluşumujnda rol alırken; TGF-Beta, ekstrasellüler matriksin ve sonuçtada sklerozun gelişimine öncülük eder.

T hücreleri

T hücreleri glomerüler lezyonlarda gözlemlenebilse de fazla rol sahibi gibi görünmemektedir.

T hepler 17

Th17’nin glomerülonefritlerin bazı formlarında rolü olduğuna dair kanıtlar artmaktadır. Bunlar IL-17 sitokin ailesinin üyelerini üretirler.

Th hücrelerinin genişlemesi IL-23 konrolündedir ve IL-23/Th17 aksı, deneysel glomerülonefritin çeşitli modellerinde önemlidir.

Th17 ayrıca IL-17a salglanması yoluyla otoimmün Anti-MPO ilişkili glomerülonefrite neden olur.

Trombositler

Platelet activating faktör ve platelet faktör 4 hem proteinlere glomerüler permeabilite artışını hem de immün kompleks depozisyonunu kolayşaştırırlar.

Platelet-derived growth faktör (PDGF), mezengiyal proliferasyona katkı sağlar ve TGF mezengiyal hücre sklerozunu kolaylaştırır.

Trombositler hem lökositlerin inflamasyon alanına toplanmasını sağlar hem de kendileri bir platelet alfa-2b beta integrin/GP6 kollajen reseptör bağımlı yolakla iltihap alanına toplanırlar.

Trombositler, nonkemotaktikmekanizmalarla nötrofil-ilşkili glomerüler hasara katkıda bulunurlar.

Glomerüler endotelyal hücreler, HÜS, Preeklemtik toksemi ve bazı vaskülit formları gibi ciddi hastalıkların esas hedefi gibi durmaktadır. Glomerüler endotelyal hücrelerin hasarı proliferasyonu, fenotip değişikliğini (adezyon moleküllerinin ekspresyonu), vazoaktif ajanların salınımını (endotelin, NO), ve protrombotik bir duruma dönüşümü indükleyebilir. Bu değişiklikler hücre proliferasyonuna, apopitoza, ayrılmaya ve en önemlisi tromboza öncülük edebilir.

Mezengiyumda immün depozit birikimiyle gittiği bilinen hastalıklardan sık olanları; IgA nefropatisi, lupus nefriti, IgA vasküliti (HSP), vs’dir. Mezengiyal hücrelerin hasarlanmaya yanıtı; hücre proliferasyonu lehine hücre siklusu değişimleri,  fenotip değişimli (aktin-pozitif fibroblasta değişim), ekstrasellüler matriks üretimi ve/veya apopitozdur.

Mezengiyal hücre göçünde ve proliferasyonunda PDGF temel mediyatör gibi görünmektedir. Etkisi hipoksiyle güçlenmektedir.

Mezengiyal hücre proliferasyonu; sikli-Bağımlı kinazların artmış ekspresyonu ve de  P21 ve P27 gibi siklin kinaz inhibitörlerinin azalmış ekspresyonuyla ilişkilidir.

Mezengiyal hücre proliferasyonu, TGF-Beta ve CTGF’ye bağlı mezngiyal matriks genişlemesi ve skleroz için esansiyeldir.

GLOMERÜLER HASARIN NONİFLAMATUVAR MEKANİZMALARI

Esas hedef aldığı hücre podositlerdir ve temel sonucu proteinüridir.

En bilinen hastalıklar Minimal change hastalığı, FSGS ve Membranöz nefropatidir (MN).

İnflamasyon olmadan direk olarak podosit disfonksiyonu yapan ve proteinüri oluşturan mediyatörler T hücre-derivesi faktörler, vazoaktif ajanlar, C5b-9 (membran atak kompleks) ve IL-13 ve kardiyolipin sitokin faktör-1 gibi sitokinlerdir.

Burada sekonder FSGS’nin bunlardan ayrı değerlendirilmesi önemlidir. Bu mediayatörlerle olan durum Primer FSGS’dir.

Nonimmünglobulin permabilite faktörlerinin glomerüler permabiliteyi arttırmak için podositler üzerinde nasıl bil rol oynadığı bilinmiyor.

C5b-9 (membran atak kompleks), noninflamatuvar immün injurinin bilinen bir mediyatörüdür.

MN’de; IgG (genellikle IgG4 subtipi), C3 ve C5b-9’den oluşan subepitelyal immün depozitler glomerüler proteinlerde fazla büyümeyi indükler ve belirgin inflamatuvar bir hastalık olmaksızın proteinüri oluşturur.