Bu Blogda Ara

30 Ekim 2017 Pazartesi

SİROZLU HASTALARDA PORTAL VEN TROMBOZU-1


PVT, portal ven gövdesinin parsiyel veya tamamen kan pıhtısıyla tıkanmasıdır. Bu tıkanma sağ veya sol intrahepatik dalları da kapsayabilir. Süperior mezenterik veya Splenik venlere kadar da uzanım olabilir.
Sirotik hastalarda portal ven trombozunun prevalansı %0,6-26 arasında değişmektedir. Yeni tanı konulmuş Child-Pugh A ve B hastalarda, 1 ve 5 yıl sonra bildirilmiş PVT insidansı sırasıyla %4,6 ve % 10,7’dir.  Hastalığın ağırlığıyla birlikte PVT görülme riski de artar. KC-Tx adaylarında %25, HCC’li hastalarda %35’e kadar görülür.
PVT’un, sirozlu hastaların gidişatında büyük etkisi yoktur. KC Tx yapılan hastaların 90 günlük mortalitelerinin değerlendirilmesinde PVT olan hastaların olamyanlara göre daha fazla mortalite ve greft kaybıyla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Hastaların %75 kadarında progresyon olmadığı ya da rezolüsyon olduğu bildirilmiştir.
PVT varlığını predikte edebilmek için bazı faktörler önerilmiştir. Bunlar: Child B veya C evre, daha önce rezolüsyona uğramiş PVT öyküsü, ilişkili protrombotik risk faktörlerinin varlığı, büyük portosistemik kollateraller, HCC, sistemik venöz tromboz öyküsü, yakınlarda abdominal cerrahi, endoskopik girişim veya invaziv araştırma öyküsü ve portal akım hızının< 15cm/saniye olmasıdır.
Klinik
Sirotik hastalarda PVT, sıklıkla klinik bulgu vermez ve HCC için yapılan rutin USG taramaları sırasında tesadüfen fark edilir. Geriye kalan hastalarda ise ciddi hayatı tehdit edici komplikasyonlarla beraber olabilir.
Akut PVT’de abdominal semptomlar (ağrı, iştah kaybı, bulantı, kusma, diyare) ve ateş daha sıktır. Kronik PVT’de ise özefagiyal varisler ve hemoraji daha sık görülür.
Akut abdominal ağrı, çoğunlukla, trombozun mezenterik venleri tutması neticesinde intestinal iskemi veya enfarkt sebebiyle oluşmaktadır.
Akut PVT kliniği, trombüsün uzanımıyla ilişki içerisindedir. Mezenterik ven ve dallarının olaya katılması intestinal iskemi ve infarkta yol açabilir. İnfarktın %60’lık bir mortalitesi vardır.
Kronik PVT’unun klinik prezentasyonu sıklıkla sonuçları olan portal hipertansiyon, gastroözefagiyal varisler, GİS kanama, splenomegali ve hipersplenizmle karakterizedir.
Kronik PVT’u olan sirotik hastalar, PVT’si olmayan sirotik hastalara göre daha fazla varis kanaması riski altındalar gibi görünmektedir.
Şu ana kadar yapılan çalışmalar PVT’ndaki progrsyonun artmış mortaliteyle ilişkili olmadığı yönünde sonuçlanmıştır.
Tanı
Tanıda ilk seçenek yöntem Doppler USG’dir. Portal ven içindeki trombüs solid izoekoik ya da hiperekiok materyaller olarak görüntülenebilir. Doppler USG’yle trombozun kısmi ya da tam olup olmadığı net olarak söylenebilir. Portal bir kavernom tespiti (paraportal damarlanma) PVT lehinedir.
Portal vendeki kan akımı renkli Dopppler incelemeyle, pulsed wave USG’yle veya alternatif olarak kontrastlı USG (CEUS) ile değerlendirilebilir. Kontrastlı USG, portal kan akımının tetkik edilemediği veya hızının düştüğü durumlarda daha güvenilir sonuçlar verebilir.
Kontrastlı BT veya MRI’ın özellikle portal ven fazları tanıyı tamamlamak için kullanılır. Yanı sıra, USG ile görülmeme ihtimali olan venöz dallanmalardaki trombüsü göstermek amaçlı, intestinal enfarkt tarzı olası komplikasyonları göstermek için kullanılabilirler.
HCC’li hastalarda portal vene olası bir tümör invazyonunun dışlanması gereklidir.  Bazı özellikler bu ayrıma yardımcı olabilir: portal venin çapı (>23 mm), inratrombotik arteriyel neovaskülarizasyon ve kontrast enjeksiyonunun arteriyel fazında (BT veya CEUS) endolüminal materyalde artış olması gibi. BT’nin yanı sıra CEUS’da malign PVT tanısında faydalıdır.
PVT tanındığı zaman protrombotik koşullarında gözden geçirilmesi gerekir. Klasik koagülasyon testleri (PT ve aPTT) siroz koşullarlında yanıltıcı olabilir. Trombin generation asseys (TGA) ve tromboelastometri kullanımı daha iyi bilgi verir. Bununla beraber klinik kullanımlarıyla ilgili oturmuş bir uzlaşı oluşmamıştır.
Güncel Baveno kılavuzları uyarınca tüm kronik PVT’lu sirozlu hastalar gastroözefagiyal varisler açısından endoskopiye tabi tutulmalıdır.
Risk faktörleri
PVT patogenezi multifaktöriyeldir. Hiperkoagülabilite, portal kan akımı hızında azalma ve vasküler endoteliyal lezyonlar ana risk faktörüdürler. Hiperkoagülabilite F8 seviyeleri ile protein C arasındaki oranın artışı olarak tarif edilebilir.
Önerilen trombofili testleri: protein C aktivitesi, protein S aktivitesi, antitrombin aktivitesi, F5-Leiden gen mutasyonu (G1691A), APC oranı, protrombin gen mutasyonu (G20210A), metilentetrahidrofolat redüktaz C677T mutasyonu, PNH, transglutaminaz antikorları, Behcet hastalığı klinik araştırması, miyeloproliferatif hastalıklar (JAK2 V617F mutasyonu, Calretikulin exon 9 mutasyonu, K.İ. biyopsisi), Antifosfolipid sendromu (antikardiyolipin antikorları, anti-beta2 glikoprotein antikorları ve LA)
PVT’u olan sirotik hastaların 2/3’sinden fazlasında kalıtsal trombofilik bir hastalığı tespit edilebilir.
Protrombin gen mutasyonu (G20210A), PVT geliştirme açısından 5 kat kadar daha riskli olarak tespit edilmiştir.
Portal venöz akım hızının Doppler USG’de saniyede 15 cm’nin altına düşmesi PVT için anlamlı bir prediktif faktördür.
Nonselektif beta-blokör (NSBB) kullanımı da portal akımı azaltmak suretiyle PVT gelişimine katkı yapabilir.
Ek olarak, portosistemik kollaterallerin oluşumu da portal venin hemodinamik parametrelerini olumsuz negatif olarak etkiler. En büyük kollateralde akım hacminin 400ml/dk’dan daha fazla, ve kan akım hızının 10cm/sn’den daha fazla olması PVT oluşumuyla korelasyon içindedir.
PVT gelişimi, KC hastalığının şiddetiyle ilişkili gibi görünmektedir, zira sıklıkla ileri evrelerde tespit edilmektedir. Ama bunu doğrulamayan çalışmalar da vardır.
Sirozlu hastalarda VWF, p-selektin ve izoprostanlar gibi endoteliyal disfonksiyon belirteçlerinin upregüle olduğuna dair kanıtlar vardır.
PVT sebepleri arasında siroz olduğu kadar neoplastik invazyon da önemli yer tutar.
İnflamatuvar durumlar da PVT gelişimiyle ilişkili bulunmuştur. Bunlar arasında abdominal enfeksiyonlar da (spontan bakteriyel peritonit, divertikülit, Kolesistit, Pankreatit, appendisit vs) vardır.
Sirozun etiyolojisinin PVT gelişimindeki rolü yeterince araştırılmış değildir.

Primer profilaksi
Primer profilakside kullanılan LMWH (enoksaparin)’ın sadece PVT’den korumayıp, bakteriyel translokasyonu ve KC dekompanzasyonunu azalttığı yönde çalışma veirisi vardır. Koagülasyon kaskadının mikrotrombüsler ve doku iskemisi yoluyla intrahepatik fibrinogenezde etkisi olduğu, bunun da hepatik stellat hücreleri aktive ettiği, enoksaparinin ise hepatik vasküler direnci azaltarak deneysel modellerde hepatik stellat hücrelerinin aktivasyonundan koruyucu özellikte olduğu ve fibrinogenezi azalttığı fikri ileri sürülmektedir.
Primer profilakside antikoagülasyon yıllardır yapılmadı. Bugünki bulgular ışığında aslında nonsirotik hastalar gibi gerekirse DVT profilaksisi yapılmalıdır, ancak henüz kılavuzlarda yerini almamıştır.
Tedavi
Günümüzdeki tedavi kılavuzları RCT’lerden ziyade uzmanların fikirlerine dayanmaktadır.
Antikoagülasyon:
K vitamini antagonistleri, LMWH ve DOAC’lar (Direkt acting Oral AntiCoagulants) PVT tedavisinde kullanılan antikoagülanlardır.
Baveno 6 konsensusu uyarınca antikoagülasyon, ana portal gövdede trombüsü olan veya progresif büyüyen trombüsü olan potansiyel transplantasyon adayları için düşünülmelidir. Böylece KC transplantasyonu hızlandırmak ve posttransplant mortalite ve morbidite azaltılmak amaçlanır.
Transplant durumunda olmayan adaylar için henüz bir konsensus yoktur.
Antikoagülasyonun güvenliği ve etkinliği esasen toplamda 176 hastayı içeren 5 çalışmaya dayandırılmaktadır ki buradaki PVT’lu hastaların çoğu da parsiyel PVT’dur.
Hastaların %8-50’sinde tedaviyle komplet tromboz rezolüsyonu bildirilmiştir. Parsiyel remisyon oranları ise %33-45 olarak bildirilmiştir. Trombüs progresyonu %10’dan az olarak bulunmuştur.
PVT başlangıcından sonra antikoagülasyonun geç  (>6 ay) başlatılması rekanalizasyon başarısızlığıyla koreledir.
LMWH başlanılmasıyla kanama epizotu gelişmesi oranı bu 5 çalışmada %5 olarak bulunmuştur.
K vitamini antagonistleri ve LMWH çalışmalarda güvenli ve etkin olarak bulunmuştur. Uzun dönem etkilerinin ise sirotik hastalarda yeterli verisi yoktur.

Antikoagülasyon yapılırken esas korkulan kanamaya neden olmaktır. Bu nedenle Baveno kılavuzları Antikoagülasyon öncesi varis kanaması için profilaksinin başlatılmasını önermektedir. Burada önemli bir nokta: Antikoagülasyon altında üst GİS kanaması geçirmiş hastaların 5 haftalık tedavi başarısızlığı veya 6 haftalık mortalitesinde herhangi bir artış gözlemlenmemiş olmasıdır.