PORTAL HİPERTANSİYONDA YENİ TEDAVİ STRATEJİLERİ-2

Vazokonstriktörler

İntrahepatik vazodilatasyonu güçlendirmek yerine, intrahepatik vazokonstriksiyondan kaçınmak da alternatif bir PHT tedavisi olarak ortaya çıktı. Bu amaçla, endotelin ve ürotensin üzerine yoğunlaşıldı.

Endotelin, intrahepatik endoteliyal disfonksiyona katkı yapan ve ayrıca KC fibrozisini hızlandıran potent bir vazokonstriktördür. Hayvan çalışmalarında endotelin reseptör antagonistleriyle başarılı sonuçlar alınırken, insan çalışmaları henüz yeterli düzeyde değildir.

Ürotensin, nispeten yeni tanımlanmış bir vazokonstrüktördür. Henüz insan çalışması yoktur. HVPG ile korelasyon göstermektedir. Deneysel modellerde ürotensin antagonisti olan palosuran portal ven basıncını, arteriyel basıncı etkilemeden anlamlı bir şekilde düşürebilmiştir. Bunu RhoA ve NO yolaklarını etkilemek suretiyle Splanknik direnci artırarak yapmaktadır.

İnflamasyon ve bakteriyel transformasyon

İnflamasyon, PHT’da hem KC fibrozisine katkı yaparak hem de hiperdinamik dolaşıma neden olan ve PHT’u daha da kötüleştiren splanknik anjiyogenezise neden olur. İnflamatuvar belirteçlerin HVPG ile korelasyon gösterdiklerinden, inflamasyona ve inflamatuvar yolaklara müdahele, tedavi araştırmalarının mantığını oluşturmuştur.

Thalidomide, TNFα/NF-κB inhibitörüdür, antiinflamatuvar etkisi olan ilk jenerasyon bir immünmodülatördür. Sirotik modellerde intestinal mukozal hasarı iyileşstirdiği, Splanknik anjiyogenezi baskıladığı ve hepatik mikrovaskülatürü iyileştirdiği (azalmış intrahepatik rezistans ve azalmış portal basınç) gözlemlenmiştir. Pilot çalışmalarda da başarı vardır.

Bir caspase inhibitörü olan emricasan, sirotik sıçanlarda inflamasyon ve fibrozisi azaltmada yardımcı olmuştur.

Kronik inflamasyonun beslendiği reaktif oksijen türlerine karşı antioksidan tedavi de deneysel modellerde Splanknik neovaskülarizasyonu ve portal basıncı azaltmakta faydalı bulunmuştur.

Eicosanoidlerinde inflamasyon ve vazokonstrüksiyonu arttırarak PHT’a katkı yapmaktadır. KC sirozunda COX-derivesi prastonoidler, NO biyoyararlanımını azaltır, endoteliyal disfonksiyona neden olur ve hepatik Vasküler tonu arttırır. Kronik COX inhibisyonuyla sirotik ratlarda portal basınç azaltılmıştır, KC fibrozisi ve anjiyogenez azaltılmıştır.

 Araşidonik asidin epoksijenazlar yoluyla metabolize edilmesi de bir başka yolaktır. MS-PPOH ile spesifik inhibisyon yapılması sirotik hayvanlarda portal basıcı düşürmekte ve asetilkoline yanıtını da arttımaktadır. Henüz yayınlanmış insan verisi yoktur.

Sirozlu hastalarda bakteriyel aşırı çoğalma ve disbiyozis sıklıkla gözlenir. Ayrıca, PHT nedeniyle intestinal bariyer hasar görür ve böylece portal sistemde translokasyon artar. Nonselektif betablokörler de intestinal permeabilitede düşmeye neden olur. Rifaksimin bağırsak selektiftir ve hepatikensefalopatide onay almış bir antibiyotiktir. Sirotik hastalarda 1 aylık rifaksimin tedavisinin HVPG’i düşürmüştür ve sistemik hemodinamiye olumlu katkı yapmıştır. Bu konuda sonuçlanmış RCT (Randomize kontrollü çalışma) henüz yoktur. Ancak norfloksasinin HVPG’e herhangi bir etkisi yoktur.

Bir başka yaklaşımda barsak florasını düzenlemek için probiyotik verilmesidir. Nonselektif betablokörlerle verilen ilave probiyotiklerin hemodinamik cevaba katkı yaptığını gösteren bir RCT vardır. Tek başına verilen VSL#3 (probiyotik) ile kafa karıştırcı sonuçlar alınmıştır.

Antikoagülanlar

KC parankimi içindeki mikrotrombozlar ancak histolojik olarak tanınabilirler. Lokalize hipoksi ve infarktlara neden olurlar. İntrahepatik vasküler rezistansta ve portal basınçta artış nedeni oldukları düşünülür. Antikoagülan kullanımı sirotik modellerde fibrozisden korunmaya yardımcı olarak gözlemlenmiştir. Ayrıca enoxaparin tedavisi sirotik hastalarda dekompanzasyonu engellemede yararlı bulunmuştur ve survivalı arttırmıştır.  Yeterli veri yoktur.

2016 uluslar arası KC kongresinde direkt faktör Xa inhibitörü olan rivaroxaban’ın, 2 ayrı sirotik rat modelinde portal basıncı düşürdüğü ve intrahepatik mikrotrombozu anlamlı olarak azalttığı yönünde sunum yapılmıştır. CIRROXABAN çalışması ise henüz devam etmektedir.

Anjiyogenez

Anjiyogenezi tetikleyen etmenler olan hipoksi, inflamasyon ve artmış vasküler basınç hepatik fibrinogenez döneminde ve portosistemik kollateraller oluşumunda da bulunur. Vasküler büyüme ve remodellinge VEGF, plasental growth faktor (PIGF) veya PDGF gibi birçok sitokin rol oynar. Semaxanib veya bir VEGFR2 monoklonal antikoruyla VEGF reseptör 2 blokajı yapmak hiperdinamik splanknik dolaşımında ve portosistemik kollateraller oluşumunda azalmaya neden olduğu halde portal basıncı azaltma konusunda faydası görülmemiştir. PIGF antikorları kullanımı ya da PIGF yıkımı sirotik ve de nonsirotik hayvanlarda süperiyor mezenterik kan akımında ve ek olarak portal basınçta azalma yapmıştır. PDF reseptör blokajında da PHT’da azalma gösterilmiştir.

Bu growth hormon inhibisyonlarının tirozinkinaz inhibitörleriyle (Sorafenib, sunitinib, brivanib and regorafenib)  kombinasyonu daha iyi sonuçlar vermiştir. Bunların anjiyogenez yolağının birçok dalına etki gücü vardır. Bu tirozinkinaz inhibitörlerinin KC fibrozisine iyi geldikleri de gösterilmiştir.

Yakın zamanda Sorefenib’in antiportal Hipertansif etkilerinin tanımlandığı iki küçük çalışma yayınlanmıştır. Bununla birlikte, 9 kişinin kullanıldığı bir RCT’de HVPG baz alındığında anlamlı farklar bulunmamıştır.

Bununla birlikte anjiyogenik yolakların total blokajı, anjiyogenezin aynı zamnada KCtamiri ve fibrozis rezolüsyonunda da görev alıyor olmasından dolayı zararlı olabilir.

Statinler

2004 yılında yayınlanan küçük kohortlu bir çalışmada kısa dönem kullanılan simvastatinin hepatik NO düzeyini arttırdığı ve hepatik rezistansı azalttığı gösterildi. Ayrıca, simvastatin verilince postprandiyal HVPG artışında zayıflama sağlandığı da gözlenmiştir.

Simvastatin, Akt-bağımlı endoteliyal NOS (eNOS) fosforilasyonunu arttırarak ve eNOS gen ekspresyonunu arttırarak KC sinüzoidal endoteliyal disfonksiyonunda düzelme sağlar.

Atorvastatin, miyozin hafif-zincir fosfataz inaktivasyonu yaparak vasküler tonusu regüle eden ve hepatik stellat hücrelerin kontraksiyonunu sağlayan Rho-kinaz aktivitesini ve Rho ve Ras arasındaki ilişkiyi anlamlı olarak azaltır. RhoA ve RhoA kinazın intrahepatik Vasküler rezistanstaki önemi, ratlara verilen bunların inhibitörü olan Y-27262 verilmek suretiyle gösterilmiştir.

Ek olarak, fluvastatin ve atorvastatin gibi statinlerin, özellikle de fibrogenezin erken evrelerinde deneysel KC hasarını iyileştirdiği ve Hepatik stellat hücrelerin miyofibroblast üzerine olan aktivitelerini inhibe ettikleri gösterilmiştir.

Bu bağlamda statin kullanımıyla upregüle olan koruyucu transkripsiyon faktörü Kruppel-like faktör 2’nin (KLF2) özellikle shear-stres altındaki koşullarda merkezi bir önemi vardır. KLF2, in vitro koşullarda hepatik stellat hücre proliferasyonunu ve profibrotik ve proanjiogenik proteinlerin ekspresyonunun güçlü bir şekilde bloke etmektedir.

Statinler sirotik portal hipertansiyon durumlarında faydalı olarak tanımlanırken, prehepatik PHT durumlarında bunun tersi bir durum söz konusudur. Parsiyel portal ven ligasyon modellerinde Statinler anjiyogenezi agreve etmiştir ve portosistemik kollateral basıncını azaltmışlardır. Bu durumdada şantlar artabilir veya portal basınç artabilir.

2009 yılında yayınlanan Faz 2 RCT’de simvastatin (tek başına ya da bir nonselektif betablokörle birilikte verildiğinde) sirotik PHT’da güvenli olarak bulunmuştur ve portal basınçta orta düzeyde bir düşüşe yol açmıştır. Bu ikinci bir RCT ile de doğrulanmıştır. Daha büyük başka bir çalışmada ise simvastatinin varisin yeniden kanaması üzerine etkisinin anlamlı olmadığı ama Child A/B hastalarda survivali arttırdığı gösterilmiştir. Daha yakın zamandaki bir çalışmada da primer proflaksi için Nonselektif betablokörlerle beraber verilen simvastatinin HVPG üzerine anlamlı olarak güçlü bir düşürücü etkisinin olduğu gösterilmiştir.

2016 yılında sonuçlanan iki çalışmada HCV (+) hastalarda statinlerin siroz gelişimini, HCC insidansını, hepatik dekompanzasyonu ve ölümü %40’ın üzerinde düşürdükleri gösterilmiştir. 

2017 yılında ise, NO serbestleştiren Atorvastatin olan NCX 6560’ın hepatik profile ve PHT’a olan statin katkısına ek olarak intrahepatik epiteliyal disfonksiyonu ve müsküler ve hepatik toksisiteyi iyileştirdiği gösterilmiştir.