Bu Blogda Ara

18 Ekim 2017 Çarşamba

PORTAL HİPERTANSİYONDA YENİ TEDAVİ STRATEJİLERİ-1


Günümüzde portal hipertansiyon stratejileri, hepatik venöz basınç gradientiyle (HVPG) kuvvetli bir korelasyonu mevcut olan özefagus varislerinin varlığı ve karakterine göre şekillendirilmektedir. HVPG, PHT ölçümü için altın standart olarak kabul edilmektedir.
Varis kanamalarından korunmak amacıyla nonselektif beta reseptör antagonistleri kullanılmaktadır. Kanama durumunda ise iv somatostatin, okreotide veya terlipressin elverişli olur. Bu ilaçlarla portal basıncın düşürülmesi amaçlanırsa da, HVPG>%10 olarak tanımlanan hemodinamik yanıta her hastada ulaşmak mümkün olmamaktadır.
Adrenoseptör ilaçlar
Beta blokörlerle tedavinin mantığı β1 aracılığıyla artmış olan kardiyak outputun düşürülmesi ve  β2 aracılığıyla da portal basıncı azaltacak olan splanknik direnci arttırır.  Ek olarak alfa reseptör antagonizması da intrahepatik direnci azaltır.
Proranolol, nadolol ve karvedilol PHT tedavisi için önerilen β- blokörlerdir. Nebivolol’ün (β1 selektif blokör) deneysel sirozda portal basıncı arttırdığı gösterilmiştir. Karvedilol veya nonselektif β-adrenerjik reseptör antagonizmasına ek olarak verilecek α1-antagonist prazosin de portal basınçta ek azalma sağlamaktadır.
Bir metaanalize göre NSBB’lere hemodinamik yanıt oranı %46’larda kalmaktadır. Üstelik betablokör kullanımı arteriyel hipotansiyona neden olabilmektedir. Hele ki alfa blokör de tedavinin içindeyse beta blokör tedavi zararlı bir duruma gelebilir.
Deneysel kolestatik sirozda bir α2-antagonist ajan olan BRL44408 portal hipertansiyonu beta blokaj olmadan dahi anlamlı olarak düşürmüştür ve hemodinamiyi bozmamıştır.
Yakın dönem çalışmalarda β3 adrenoseptörlerin sirozda upregüle olduğu konusuna değinilmiştir. Β3 adrenöseptörlerin uyarılması, adenil siklaz aktivasyonu ve Rho-kinaz inhibisyonuyla hepatik stellate hücrelerde ralksasyona yol açar. İki ayrı çalışmada β3 agonistleri CGP12177A ve SR58611A ile tedaviyle sirotik sıçanlarda PHT’Da düdüş sağlanabilmiştir.
Splanknik alanda nöropeptid Y aracılığıyla Vasküler konraksiyonun güçlendirilmesi de PHT’un düşürülmesi için bir yöntemdir.
Zolmitriptan mezenterik vazokonstriksiyonu 5-HT1 reseptörleri üzerinden sağlayarak, doz bağımlı olarak portal basıncı düşürebilir. Kısa süreli etkisi vardır.
Bunların hiçbirisi henüz insanlarda denenmiş değildir.
Nitrik oksit
Etkin bir vazodiatatör olan NO’in düzeylerindeki bozulma PHT ve sinüzoidal endotel disfonksiyonunda köşe taşı pozisyonundadır. İntrahepatik NO düzeylerinde azalma intrahepatik direncin artmasından sorumluyken, Splanknik alandaki NO bolluğu portal akımı arttıracaktır.
Geçmişte NO dönoru olan isosorbit mononitrat, artık faydasız olduğu gerekçesiyle kılavuzlardan çıkarılmıştır. Yeni NO dönorları üzerinde çalışılmaktadır.
NO, Nitrik oksit sentaz (NOS) tarafından üretilirken tetrahidrobiopterin bu işlemde kofaktördür. AVE 9488 gibi NOS transkripsiyonunu arttırıcı bir maddenin verilmesi veya tetrahidrobiopterin takviyesi, farelerde PHT’u azaltmada ve endoteliyal disfonksiyonu iyileştirmede başarılı olmuştur. Ancak insan çalışmasında 2 haftalık sapropterin tedavisi HVPG üzerine etkili olamamıştır.
NO tarafından arttırılan vazodilatasyon, cGMP aracılığıyla olur. cGMP, soluble guanilat siklaz (sGS) tarafından üretilir ve cGMP’yi yıkan enzim fosfodiesterazdır (PDE). Bu nedenle sirozda PDE inhibitörleri yoğun olarak denenmiştir. PDE inhibitörlerinin kullanımıyla hepatik parankimal ve hepatik arter kan akımlarında artış sağlanmıştır. Bu da portal basınçta azalmaya katkı yapmıştır. Sirotik rat ve hastalarda akut sildenafil kullanımı etkisiz kalırken, 1 haftalık kullanımda doza bağımlı olarah HPPG’yi düşürmüştür. Bu pilot çalışmada 5 hasta kullanılmıştır ve 4’ünde etki elde edilebilmiştir.

Daha yakın zamanlarda sGA aktivatörleri deneysel sirozda ve sirotik hayvanlarda antifibrotik etkileri ve siuzoidal mimarinin düzelmesi etkileriyle araştırılmıştır. Henüz abstract düzeyinde yayını vardır.

Hiç yorum yok:

Yorum Gönder