Günümüzde portal
hipertansiyon stratejileri, hepatik venöz basınç gradientiyle (HVPG) kuvvetli
bir korelasyonu mevcut olan özefagus varislerinin varlığı ve karakterine göre
şekillendirilmektedir. HVPG, PHT ölçümü için altın standart olarak kabul
edilmektedir.
Varis kanamalarından
korunmak amacıyla nonselektif beta reseptör antagonistleri kullanılmaktadır.
Kanama durumunda ise iv somatostatin, okreotide veya terlipressin elverişli
olur. Bu ilaçlarla portal basıncın düşürülmesi amaçlanırsa da, HVPG>%10
olarak tanımlanan hemodinamik yanıta her hastada ulaşmak mümkün olmamaktadır.
Adrenoseptör ilaçlar
Beta blokörlerle tedavinin
mantığı β1 aracılığıyla artmış olan
kardiyak outputun düşürülmesi ve β2
aracılığıyla da portal basıncı azaltacak olan splanknik direnci arttırır. Ek olarak alfa reseptör antagonizması da
intrahepatik direnci azaltır.
Proranolol, nadolol ve karvedilol PHT tedavisi için önerilen β-
blokörlerdir. Nebivolol’ün (β1 selektif blokör) deneysel sirozda portal basıncı
arttırdığı gösterilmiştir. Karvedilol veya nonselektif β-adrenerjik reseptör
antagonizmasına ek olarak verilecek α1-antagonist prazosin de portal basınçta
ek azalma sağlamaktadır.
Bir metaanalize göre NSBB’lere hemodinamik yanıt oranı %46’larda
kalmaktadır. Üstelik betablokör kullanımı arteriyel hipotansiyona neden
olabilmektedir. Hele ki alfa blokör de tedavinin içindeyse beta blokör tedavi
zararlı bir duruma gelebilir.
Deneysel kolestatik sirozda
bir α2-antagonist ajan olan BRL44408
portal hipertansiyonu beta blokaj olmadan dahi anlamlı olarak düşürmüştür ve
hemodinamiyi bozmamıştır.
Yakın dönem çalışmalarda β3 adrenoseptörlerin sirozda upregüle olduğu
konusuna değinilmiştir. Β3 adrenöseptörlerin uyarılması, adenil siklaz aktivasyonu
ve Rho-kinaz inhibisyonuyla hepatik stellate hücrelerde ralksasyona yol açar. İki
ayrı çalışmada β3 agonistleri CGP12177A ve SR58611A ile tedaviyle sirotik
sıçanlarda PHT’Da düdüş sağlanabilmiştir.
Splanknik alanda nöropeptid
Y aracılığıyla Vasküler konraksiyonun güçlendirilmesi de PHT’un düşürülmesi
için bir yöntemdir.
Zolmitriptan mezenterik
vazokonstriksiyonu 5-HT1 reseptörleri üzerinden sağlayarak, doz bağımlı olarak
portal basıncı düşürebilir. Kısa süreli etkisi vardır.
Bunların hiçbirisi henüz insanlarda
denenmiş değildir.
Nitrik oksit
Etkin bir vazodiatatör
olan NO’in düzeylerindeki bozulma PHT ve sinüzoidal endotel disfonksiyonunda
köşe taşı pozisyonundadır. İntrahepatik NO düzeylerinde azalma intrahepatik direncin
artmasından sorumluyken, Splanknik alandaki NO bolluğu portal akımı
arttıracaktır.
Geçmişte NO dönoru olan
isosorbit mononitrat, artık faydasız olduğu gerekçesiyle kılavuzlardan
çıkarılmıştır. Yeni NO dönorları üzerinde çalışılmaktadır.
NO, Nitrik oksit sentaz (NOS)
tarafından üretilirken tetrahidrobiopterin bu işlemde kofaktördür. AVE 9488
gibi NOS transkripsiyonunu arttırıcı bir maddenin verilmesi veya
tetrahidrobiopterin takviyesi, farelerde PHT’u azaltmada ve endoteliyal
disfonksiyonu iyileştirmede başarılı olmuştur. Ancak insan çalışmasında 2
haftalık sapropterin tedavisi HVPG üzerine etkili olamamıştır.
NO tarafından arttırılan
vazodilatasyon, cGMP aracılığıyla olur. cGMP, soluble guanilat siklaz (sGS)
tarafından üretilir ve cGMP’yi yıkan enzim fosfodiesterazdır (PDE). Bu nedenle
sirozda PDE inhibitörleri yoğun olarak denenmiştir. PDE inhibitörlerinin
kullanımıyla hepatik parankimal ve hepatik arter kan akımlarında artış
sağlanmıştır. Bu da portal basınçta azalmaya katkı yapmıştır. Sirotik rat ve
hastalarda akut sildenafil kullanımı etkisiz kalırken, 1 haftalık kullanımda
doza bağımlı olarah HPPG’yi düşürmüştür. Bu pilot çalışmada 5 hasta
kullanılmıştır ve 4’ünde etki elde edilebilmiştir.
Daha yakın zamanlarda sGA
aktivatörleri deneysel sirozda ve sirotik hayvanlarda antifibrotik etkileri ve
siuzoidal mimarinin düzelmesi etkileriyle araştırılmıştır. Henüz abstract
düzeyinde yayını vardır.
Hiç yorum yok:
Yorum Gönder