PORTAL HİPERTANSİYONDA YENİ TEDAVİ STRATEJİLERİ-3

Farnesoid X reseptör

Gelecek için umut verici bir hedeftir. Bu safra asidi duyarlı transkripsiyon faktörü nükleer reseptör süperailesine aittir ve KC ve incebağırsakta yüksek düzeyde eksprese edilir. FXR, metabolik regülasyon, inflamasyon, hepatik fibrozis ve vasküler hemostazı kontrol eden genleri kontrol etmektedir.

Semi-sentetik FXR agonisti olan 6-etil-kenodeoksikolik asit (obetikolik asit (OCA) olarak da bilinmektedir) ve nonsteroidal FXR agonistleri (PX20606) araştırmalarda giderek artan sıklıkta kullanılmaktadır.

PHT penceresinden baktığımızda; FXR agonizması, vasküler endoteliyal hücrelerde eNOS aktivitesini dolayısıyla NO içeriğini arttırmaktadır. Endotel hücrelerinde ve KC dokusunda ise FXR, iNOS (inducibleNOS) ve COX2 ekspresyonunu azaltarak inflamatuvar yanıtı baskılamaktadır. İlaveten FXR agonizması yapıldığında deneysel kolestatik, toksik ve NASH ilişkili KC hasar modellerinde hasarı azaltmaktadır.

Sıçanlarla yapılan çalışmalarda OCA ve PX-20606 ile FXR agonizmasının anti-portal hipertansif etkileri doğrulanmış oldu.

Asimetrik dimetil arjinin, dolaşan bir eNOS inhibitörüdür ve HVPG ile korelasyon gösterir. Asimetrik dimetil arjinin, dimetilarjinin dimetilaminohidrolazlar (DDAH) tarafından yıkılırlar. Portal Hipertansif ratlarda DDAH izoformları FXR agonistleri tarafından upregülasyona uğratılırlar. Boöylece endoteliyal disfonksiyonun restorasyonuna ve portal basınçtaki düşüşe katkı vermiş olurlar.

CCl₄ ratlarda FXR agonistleri sistation ekspresyonunun down regülasyonuna karşı koruyucudur ve portal basıncın düşüşüne katkı veren vazodilatatör H₂S oluşumunu arttırır.

FXR’nin enteroprotektif etkileri de mevcuttur. FXR agonistleri bakteriyel aşırı çoğalmayı, intestina inflamasyonu ve mukozal hasarı azaltır.

RAAS

Plazma renin konsantrasyonu sirotik hastalarda mortalite için bağımsız bir risk faktörüdür ve KC hasarı ile ilişkilidir. ACEİ ve ARB’lerin Chid A hastalarda HVPG düşürücü etkisinin nonselektif beta blokörlere benzer olduğunu gösteren bir metaanaliz vardır. Mamafi, Chid B/C hastalarda bu ilaçların kullanımı hipotansiyon, hemodinamik dolaşım bozukluğu ve renal yetersizliği ağırlaştırabilir.  Üstelik nonselektif beta blokörlere eklenen kandesartan, irbesartan veya spironolakton ilk varis kanamasını engelleme konusunda hayal kırıklığı yaratmıştır.

Hepatik stellat hücreler, kontraksiyona ve artmış kollajen ekspresyonuna öncülük etmektedir. Kolanjiyositler ise biliyer proliferasyonu uyarmaktadır. Anjiyotensin 2’nin hepatik stellat hücreler üzerine ve kolanjiyositler üzerine etkilerinin fark edilmesi, antifibrotik özellik penceresinden RAAS’a bakışları yeniden canlandırdı. Başka çalışmalar da gösterdi ki, AT2 karaciğer fibrozisini arttırıyordu. Losartan ve spironolakton verildiğinde kollajen depolanmasının, miyofibroblast birikiminin ve inflamasyonun azaldığı gözlendi, böylece PHT’da faydalı oluyordu. Bu antifibrotik etkiler küçük çalışmalarda gösterilirken HALT-C kohortu gibi geniş serilerde hepatik fibroziste yavaşlama gösterilemedi.

Janus kinaz inhibitörü AG490 farelerde in vivo ve in vitro olarak karaciğer fibrozisini geriletmiş, portal basıncı ve hepatik vasküler direnci azaltmıştır. Rho-kinaz inhibitörü Y-27632 de ha keza… ama hücresel spesifite olmadığından insan çalışmaları henüz yoktur.

Hepatik stellat hücre selektif “mannoz-6-fosfat modifiye insan serum albumini”, losartan veya Rho-kinaz inhibitörü Y-27632’nin etkilerini deneysel çalışmalarda arttırmış ve portal basıncın düşmesini desteklemiştir.

ACE2, ACE2’nin ürünü AT1-7 ve ACE2’nin reseptörü Mas; AT reseptöürünü kısmen engellemektedir. Mas reseptör antagonistleri (AVE0991 gibi), deneysel sirozda intrahepatik vazokonstrüksiyonu inhibe etmiştir, KC fibrozisini azaltmıştır ve portal basıncı azaltmıştır. Bunun tam tersi etkisi olan Mas inhibitörü de vardır. Yani kafalar karışık.

Vaptanların sirozda mortaliteye etkilerinin olmadığına dair bir metaanaliz yayınlanmıştır. Yakın tarihli bir RCT, conivaptanın genel itibariyle sirozlu hastalarda güvenli olduğunu ancak akut infüzyonun HVPG’yi çok da etkilemediğini göstermiştir.

Deneysel bir çalışmada FE 204038 isimli parsiyel vazopressin analoğunun sirotik ratlarda doz-bağımlı olarak portal basıncı azalttığı, sistemik vasküler direnci arttırdığı ortaya konulmuştur. Bu etkileri yaparken ortalama arter basıncında herhangi bir değişikliğe neden olmamıştır. Aynı konuda FE 204205’in çalışması sürmektedir.

Metabolizma ve ilaçlar

Metformin, CCL₄ ratlarda KC fibrozisinde, inflamasyonda ve portal basınçta anlamlı bir düşüşe neden olmuştur. Bu etki nonselektif beta blokörlerle tedaviye aditiftir.

Benzer şekilde yayınlanan bir abstraktta liraglutide’in sirotik ratlarda Hepatik stellat hücre proliferasyonunu azalttığı, portal basıncı azalttığı ve ek olarak da insan KC dokusunda antifibrotik etkiler gösterdiğinden bahsedilmiştir.

Pioglitazonun da inflamasyon ve anjiyogenezi düzenleyici etkiyle sirotik ve nonsirotik portal Hipertansif farelerde portosistemik şantlaşmayı azalttığı gösterilmiştir. Portal basınca etkisinin olduğu henüz gösterilmiş değildir.

PPAR alfa agonisti olan fenofibrat ise sirotik ratlarda azalmış tromboksan üretimi ve artmış NO biyoyararlanılırlığına neden olarak portal basıncı azaltmaktadır. Aynı çalışmada fenofibratın hepatik fibrozisi gerilettiği ve ortalama arter basıncını artırdığı da gösterilmiştir.