SİROZLU HASTALARDA PORTAL VEN TROMBOZU-1

PVT, portal ven gövdesinin parsiyel veya tamamen kan pıhtısıyla tıkanmasıdır. Bu tıkanma sağ veya sol intrahepatik dalları da kapsayabilir. Süperior mezenterik veya Splenik venlere kadar da uzanım olabilir.

Sirotik hastalarda portal ven trombozunun prevalansı %0,6-26 arasında değişmektedir. Yeni tanı konulmuş Child-Pugh A ve B hastalarda, 1 ve 5 yıl sonra bildirilmiş PVT insidansı sırasıyla %4,6 ve % 10,7’dir.  Hastalığın ağırlığıyla birlikte PVT görülme riski de artar. KC-Tx adaylarında %25, HCC’li hastalarda %35’e kadar görülür.

PVT’un, sirozlu hastaların gidişatında büyük etkisi yoktur. KC Tx yapılan hastaların 90 günlük mortalitelerinin değerlendirilmesinde PVT olan hastaların olamyanlara göre daha fazla mortalite ve greft kaybıyla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Hastaların %75 kadarında progresyon olmadığı ya da rezolüsyon olduğu bildirilmiştir.

PVT varlığını predikte edebilmek için bazı faktörler önerilmiştir. Bunlar: Child B veya C evre, daha önce rezolüsyona uğramiş PVT öyküsü, ilişkili protrombotik risk faktörlerinin varlığı, büyük portosistemik kollateraller, HCC, sistemik venöz tromboz öyküsü, yakınlarda abdominal cerrahi, endoskopik girişim veya invaziv araştırma öyküsü ve portal akım hızının< 15cm/saniye olmasıdır.

Klinik

Sirotik hastalarda PVT, sıklıkla klinik bulgu vermez ve HCC için yapılan rutin USG taramaları sırasında tesadüfen fark edilir. Geriye kalan hastalarda ise ciddi hayatı tehdit edici komplikasyonlarla beraber olabilir.

Akut PVT’de abdominal semptomlar (ağrı, iştah kaybı, bulantı, kusma, diyare) ve ateş daha sıktır. Kronik PVT’de ise özefagiyal varisler ve hemoraji daha sık görülür.

Akut abdominal ağrı, çoğunlukla, trombozun mezenterik venleri tutması neticesinde intestinal iskemi veya enfarkt sebebiyle oluşmaktadır.

Akut PVT kliniği, trombüsün uzanımıyla ilişki içerisindedir. Mezenterik ven ve dallarının olaya katılması intestinal iskemi ve infarkta yol açabilir. İnfarktın %60’lık bir mortalitesi vardır.

Kronik PVT’unun klinik prezentasyonu sıklıkla sonuçları olan portal hipertansiyon, gastroözefagiyal varisler, GİS kanama, splenomegali ve hipersplenizmle karakterizedir.

Kronik PVT’u olan sirotik hastalar, PVT’si olmayan sirotik hastalara göre daha fazla varis kanaması riski altındalar gibi görünmektedir.

Şu ana kadar yapılan çalışmalar PVT’ndaki progrsyonun artmış mortaliteyle ilişkili olmadığı yönünde sonuçlanmıştır.

Tanı

Tanıda ilk seçenek yöntem Doppler USG’dir. Portal ven içindeki trombüs solid izoekoik ya da hiperekiok materyaller olarak görüntülenebilir. Doppler USG’yle trombozun kısmi ya da tam olup olmadığı net olarak söylenebilir. Portal bir kavernom tespiti (paraportal damarlanma) PVT lehinedir.

Portal vendeki kan akımı renkli Dopppler incelemeyle, pulsed wave USG’yle veya alternatif olarak kontrastlı USG (CEUS) ile değerlendirilebilir. Kontrastlı USG, portal kan akımının tetkik edilemediği veya hızının düştüğü durumlarda daha güvenilir sonuçlar verebilir.

Kontrastlı BT veya MRI’ın özellikle portal ven fazları tanıyı tamamlamak için kullanılır. Yanı sıra, USG ile görülmeme ihtimali olan venöz dallanmalardaki trombüsü göstermek amaçlı, intestinal enfarkt tarzı olası komplikasyonları göstermek için kullanılabilirler.

HCC’li hastalarda portal vene olası bir tümör invazyonunun dışlanması gereklidir.  Bazı özellikler bu ayrıma yardımcı olabilir: portal venin çapı (>23 mm), inratrombotik arteriyel neovaskülarizasyon ve kontrast enjeksiyonunun arteriyel fazında (BT veya CEUS) endolüminal materyalde artış olması gibi. BT’nin yanı sıra CEUS’da malign PVT tanısında faydalıdır.

PVT tanındığı zaman protrombotik koşullarında gözden geçirilmesi gerekir. Klasik koagülasyon testleri (PT ve aPTT) siroz koşullarlında yanıltıcı olabilir. Trombin generation asseys (TGA) ve tromboelastometri kullanımı daha iyi bilgi verir. Bununla beraber klinik kullanımlarıyla ilgili oturmuş bir uzlaşı oluşmamıştır.

Güncel Baveno kılavuzları uyarınca tüm kronik PVT’lu sirozlu hastalar gastroözefagiyal varisler açısından endoskopiye tabi tutulmalıdır.

Risk faktörleri

PVT patogenezi multifaktöriyeldir. Hiperkoagülabilite, portal kan akımı hızında azalma ve vasküler endoteliyal lezyonlar ana risk faktörüdürler. Hiperkoagülabilite F8 seviyeleri ile protein C arasındaki oranın artışı olarak tarif edilebilir.

Önerilen trombofili testleri: protein C aktivitesi, protein S aktivitesi, antitrombin aktivitesi, F5-Leiden gen mutasyonu (G1691A), APC oranı, protrombin gen mutasyonu (G20210A), metilentetrahidrofolat redüktaz C677T mutasyonu, PNH, transglutaminaz antikorları, Behcet hastalığı klinik araştırması, miyeloproliferatif hastalıklar (JAK2 V617F mutasyonu, Calretikulin exon 9 mutasyonu, K.İ. biyopsisi), Antifosfolipid sendromu (antikardiyolipin antikorları, anti-beta2 glikoprotein antikorları ve LA)

PVT’u olan sirotik hastaların 2/3’sinden fazlasında kalıtsal trombofilik bir hastalığı tespit edilebilir.

Protrombin gen mutasyonu (G20210A), PVT geliştirme açısından 5 kat kadar daha riskli olarak tespit edilmiştir.

Portal venöz akım hızının Doppler USG’de saniyede 15 cm’nin altına düşmesi PVT için anlamlı bir prediktif faktördür.

Nonselektif beta-blokör (NSBB) kullanımı da portal akımı azaltmak suretiyle PVT gelişimine katkı yapabilir.

Ek olarak, portosistemik kollaterallerin oluşumu da portal venin hemodinamik parametrelerini olumsuz negatif olarak etkiler. En büyük kollateralde akım hacminin 400ml/dk’dan daha fazla, ve kan akım hızının 10cm/sn’den daha fazla olması PVT oluşumuyla korelasyon içindedir.

PVT gelişimi, KC hastalığının şiddetiyle ilişkili gibi görünmektedir, zira sıklıkla ileri evrelerde tespit edilmektedir. Ama bunu doğrulamayan çalışmalar da vardır.

Sirozlu hastalarda VWF, p-selektin ve izoprostanlar gibi endoteliyal disfonksiyon belirteçlerinin upregüle olduğuna dair kanıtlar vardır.

PVT sebepleri arasında siroz olduğu kadar neoplastik invazyon da önemli yer tutar.

İnflamatuvar durumlar da PVT gelişimiyle ilişkili bulunmuştur. Bunlar arasında abdominal enfeksiyonlar da (spontan bakteriyel peritonit, divertikülit, Kolesistit, Pankreatit, appendisit vs) vardır.

Sirozun etiyolojisinin PVT gelişimindeki rolü yeterince araştırılmış değildir.

Primer profilaksi

Primer profilakside kullanılan LMWH (enoksaparin)’ın sadece PVT’den korumayıp, bakteriyel translokasyonu ve KC dekompanzasyonunu azalttığı yönde çalışma veirisi vardır. Koagülasyon kaskadının mikrotrombüsler ve doku iskemisi yoluyla intrahepatik fibrinogenezde etkisi olduğu, bunun da hepatik stellat hücreleri aktive ettiği, enoksaparinin ise hepatik vasküler direnci azaltarak deneysel modellerde hepatik stellat hücrelerinin aktivasyonundan koruyucu özellikte olduğu ve fibrinogenezi azalttığı fikri ileri sürülmektedir.

Primer profilakside antikoagülasyon yıllardır yapılmadı. Bugünki bulgular ışığında aslında nonsirotik hastalar gibi gerekirse DVT profilaksisi yapılmalıdır, ancak henüz kılavuzlarda yerini almamıştır.

Tedavi

Günümüzdeki tedavi kılavuzları RCT’lerden ziyade uzmanların fikirlerine dayanmaktadır.

Antikoagülasyon:

K vitamini antagonistleri, LMWH ve DOAC’lar (Direkt acting Oral AntiCoagulants) PVT tedavisinde kullanılan antikoagülanlardır.

Baveno 6 konsensusu uyarınca antikoagülasyon, ana portal gövdede trombüsü olan veya progresif büyüyen trombüsü olan potansiyel transplantasyon adayları için düşünülmelidir. Böylece KC transplantasyonu hızlandırmak ve posttransplant mortalite ve morbidite azaltılmak amaçlanır.

Transplant durumunda olmayan adaylar için henüz bir konsensus yoktur.

Antikoagülasyonun güvenliği ve etkinliği esasen toplamda 176 hastayı içeren 5 çalışmaya dayandırılmaktadır ki buradaki PVT’lu hastaların çoğu da parsiyel PVT’dur.

Hastaların %8-50’sinde tedaviyle komplet tromboz rezolüsyonu bildirilmiştir. Parsiyel remisyon oranları ise %33-45 olarak bildirilmiştir. Trombüs progresyonu %10’dan az olarak bulunmuştur.

PVT başlangıcından sonra antikoagülasyonun geç  (>6 ay) başlatılması rekanalizasyon başarısızlığıyla koreledir.

LMWH başlanılmasıyla kanama epizotu gelişmesi oranı bu 5 çalışmada %5 olarak bulunmuştur.

K vitamini antagonistleri ve LMWH çalışmalarda güvenli ve etkin olarak bulunmuştur. Uzun dönem etkilerinin ise sirotik hastalarda yeterli verisi yoktur.

Antikoagülasyon yapılırken esas korkulan kanamaya neden olmaktır. Bu nedenle Baveno kılavuzları Antikoagülasyon öncesi varis kanaması için profilaksinin başlatılmasını önermektedir. Burada önemli bir nokta: Antikoagülasyon altında üst GİS kanaması geçirmiş hastaların 5 haftalık tedavi başarısızlığı veya 6 haftalık mortalitesinde herhangi bir artış gözlemlenmemiş olmasıdır.

VARİS KANAMALARININ TEDAVİSİNDE YENİ GELİŞMELER-2

Primer profilaksi

Sirozu olan ama varisi olmayan hastalar:

2005 yılında yapılan bir RCT, seçilmemiş sirozlu ve PHT’lu hastalarda NSBB’lerin (timolol) varisleri önlemede etkisiz olduğunu göstermiştir. Asit, ensefalopati, transplant ve ölüm oranlarında da anlamlı farklar yoktu.

Sirozu olan grade 1 varisi olan ama hiç kanamamış hastalar:

PHT’lu hastalarda varis kanaması insidansi %30-50’dir ve kanayanlarda ise 6 haftalık mortalite %20’dir.

Orta halli ve iri varislerin primer kanama profilaksisinde için NSBB ve varis band ligasyonunun tekrarlayan uygulamaları kullanılır. Bununla birlikte, küçük grade 1 varislerin kanamadan korunma çabasında NSBB’lerin (propronalol, nadolol) rolü belirsizdir. Çalışmalarda çeşitli sonuçlar vardır. Mortaliteye etkisiz denilen bazı çalışmalar vardır. Karvedilolle ilgili yapılan yakın zaman çalışmasında daha iyi sonuçlar vardır.

İlk endoskopisinde grade 1 varisi olan hastada büyük varise ilerleme oranı yıllık %5-30’dur. Küçük bir varisin büyük varise dönmesindeki risk faktörleri: ileri evre hastalık (Child B ve C), kırmızı belirti ve alkolik etiyolojidir.

Baveno ve AASLD kılavuzları NSBB’leri küçük varisi olan ve artmış kanama riski olan hastaların (kırmızı belirti, Child C gibi) primer profilaksisinde önermektedir. UK kılavuzlarında ise NSBB’lerin primer profilakside kullanımına sadece kırmızı belirti varlığında sıcak bakılıyor, fakat grade 1 varislerde yıllık ÖGD taraması da öneriyor.

Sirozu olan grade 2-3 varisi olan ama hiç kanamamış hastalar:

Bu grupta Baveno ve BSG kılavuzlarındaki öneri ortak. Yani gerek beta blokörle gerekse de band ligasyonuyla primer profilaksi yapılabilir.

Karvedilol, hemodinamik çalışmaların ümit verici sonlanımları dolayısıyla çekici bir ilk sıra ajandır. Günümüzde primer profilakside Karvedilolü nadolol ya da propronololla karşılaştıran bir RCT yoktur. Ancak çalışmalarda ve yakın zamanlı bir meta-analizde HVPG’i propronolola göre daha iyi düşürdüğü bildirilmiştir.

Karvedilolün optimal dozu 12,5 mg/gün’dür. Daha fazla dozlarda daha fazla etki elde edilmemektedir.

Karvedilol ve band ligasyonunu primer profilakside karşılaştıran iki RCT vardır. İkisinin sonuçları biribirini doğrulamamaktadır.

1504 hastalık bir metaanalizde band ligasyonu primer profilakside Betablokörlere göre daha az varis kanaması oranlarıyla bulunmuşsa da toplam mortalitede ya da kanamaya bağlı mortalitede herhangi fark görülmemiş. Üstelik yüksek kaliteli ve tam metin yayınlarda herhangi bir fark görülmemiş.

Band lgasyonu ve NSBB’in birlikte kullanımının, tek başına band ligasyonuyla karşılaştırıldığı tek bir RCT vardır. Ama kanama azaltma konusunda fark bulamamıştır. Bu nedenle kombinasyon tedavisi önerilmemektedir.

Primer profilakside herhangi bir şant yöntemi önerilmemektedir.

İsosorbit mononitrat monoterapide artık tercih edilmiyor.

Beta blokörlerin son dönem KC hastalığında veya refraktör asitte kullanımı

Betablokörlerin Kompanse ya da erken dekompanse KC sirozunda yaralı olduğu, ancak son dönem hastalıkta ya da refraktör asitte kullanıldığında olumsuz etkilerinin görülebileceği 2010 yılından sonraki çalışmalarda ortaya atılmıştır. Bunun 160 mg gibi yüksek dozla alakalı olduğunu savunanlar terapötik bir pencere (pencere hipotezi) fikrini ortaya atmışlardır. Bu pencere ileri evrelerde ortadan kalkmaktadır. Betablokörlerin kardiyak outputu azalttığı ve mortaliteyi arttırdığı savunulmuştur.

Ancak gözlemsel çalışmalarda betablokör kullanımının refraktör asitte, spontan bakteriyel peritonit olmadığı durumlarda, survival’a olumlu katkısı olduğu bildirilmiştir. Bunlar netleşmiş bilgiler değilse de Spontan bakteriyel peritonit olduğu durmlarda betablokoörü kesmek ve sonra başlamak uygundur.

Akut varis kanaması

Yeni bir çalışmada Child skoruyla HVPG arasında güçlü bir korelasyon olduğunu göstermiştir. Mesela Child C hastaların %80’inde HVPG> 20 mmHg’dır. Ancak MELD skoru daha iyi fikir vermektedir.

Hemodinamik olarak stabil hastalarda eritrosit suspansiyonu verilirken hb düzeyi 7-8 g/dL olarak hesap edilmelidir. Bunun üzeri mortaliteyi arttırmaktadır.

Aslında, Thromboelastografi (TEG), pıhtı oluşumunu iyi yansıtan , çabuk bir testtir, ancak heryerde bulunmayabilir .Şu anki BSG kılavuzu, majör hemoraji protokolünde eğer trombosit düzeyi 50 x 10⁹/L’nin altındaysa trombosit replasmanını; INR> 1,5 ise taze donmuş plazma replasmanını ve fibrinojen düzeyi 1,5’in altındaysa da kriyopresipitat replasmanını önermektedir.

Şu an için tranexamic asit kullanımını ya da recombinant faktör 7a kullanımını destekleyen veri yoktur.

Farmakolojik tedavi

Akut varis kanaması esnasında NSBB kesinlikle verilmemelidir. Zaten alıyorsa kesilmelidir.

Vazopressörler

TERLİPRESSİN, sentetik bir vazopressin analoğudur. Sistemik vazokonstrüksiyon yaparak portal kan akımını azaltır. Büyük bir metaanalizde terlipressin, somatostatin ve okreotid gibi vazopressörlerinin kullanımının 7 günlük mortaliteyi azalttığı ve daha az transfüzyonla ilişkili olduğu sonucu ortaya konulmuştur. Terlipressinin 6 haftalık mortaliteyi ve transfüzyon ihtiyacını azalttığı plasebo kontrolü çalışmalarda gösterilmiştir. Bu metaanaliz sonucuyla da desteklenmiştir.

Metaanalizler okreotidin eve somatostatinin terlipressin kadar etkin olduğunu göstermiştir.

Profilaktik antibiyotikler

Günümüzdeki kılavuzlar, hastalığın evresine ya da gösterilebilir enfeksiyon olup olmadığına bakmaksızın varis kanamalı tüm hastalarda antibiyotik başlanmasını önermektedir.

Endoskopik band ligasyonu

Endoskopik band ligasyonunun endoskopik skleroterapiye üstünlüğü bir metaanalizde gösterilmiştir. Band ligasyonunda daha az yeniden kanama, daha az mortalite ve daha az distal özefagiyal striktür görülmüştür.

Balon tamponad (sengstaken- blakemore tüpü gibi) kontrol edilemeyen kanamada kullanılır. Ancak en fazla 24-48 saat kadar tutulmalıdır. SBT kanamayı %90 vakada durdurabilir, ancak gastrik balon söndürüldüğü zaman %50 tekrar kanama olabilir. Ayrıca, ülserasyon ve özefagiyal ve trakeal rüptür gibi ciddi komplikasyonlara yol açabilir. Bu nedenle endoskopi eşliğinde takılmalı, gastrik balon endoskopiyle görülerek şişirilmeli ve özefagus balonu kullanılmamalıdır.

Kendiliğinden açılabilir metal kaplı özefagiyal stendler de balon tamponada alternatif olabilirler. Yine endoskopik olarak takılırlar ve takıldığı yerde 2 hafta boyunca kalabilirler. Bir RCT’de, kanama kontrolü, transfüzyon ihtiyacı vs açısından balon tamponada göre daha üstün bulunmuşlardır. Ama survival farkı görülmemiştir.

TIPSS

Yukarıdaki uygulamaların hiçbiri başarılı olamadıysa, sırada TIPSS var demektir. Neredeyse %90-100 hastada kanamayı durdurur ve %6-16 tekrar kanama oranı vardır.

Şant cerrahisi, Child A hastalara saklanmalıdır. KC nakli, sırada bekleyen hastanın kanaması durmadığı takdirde devreye sokulabilir

Sekonder profilaksi

Hasta bir kez varis kanaması geçirdiyse, ikinciyi geçirme riski artık daha fazladır (ilk senede %60 ve mortalite oranı da %33)

Eğer ilk epizotta hastaya TİPSS uygulandıysa, bir nakil merkeziyle konsülte etmek gerekir.

Bunlar usg ve TİPSS için doplerlerle 6 ayda birizlenirken, kalan diğer grup hastalar band ligasyonu ve NSBB’le dual tedaviye alınmalıdır. Hastalar betablokörlere intoleransa , band ligasyonunun tek başına yetersiz kalacağı düşünülerek TİPSS gündeme getirilmelidir.

Gastrik varislerin tedavisi

Primer profilakside henüz NSBB kullanılmalıdır. Siyanoakrilat (yapıştırıcı) kullanımı henüz rutinde fazla yokrtur.

Akut gastrik varis kanamasında band ligasyonu ve siyanoakrilat kullanımı başlangıç hemostazı açısından etkin bulunmuştur. Pratikte bant ligasyonu gastrik varis kanamalarında kullanılmıyor. Kayar düşer, varis üzerinde ülsere neden olur, rüptür ve ölüm riski taşımaktadır.

Evvelden beri yapılagelen , gastrik varis üzerine trombin enjeksiyonununun kullanımı yaygın değildir. Yeni RCT’ler de gerekmektedir. Mevcutlarda tekrar kanama oranları %50’lerdedir.

EUS, Gastroözefagiyal varislerin tanı ve tedavisinde faydalı olarak görülmeye başlanan bir yöntemdir. Henüz RCT’sı yoktur.

TIPSS, özefagiyal varislerde olduğu gibi, ilk sıra tedaviyle kanama kontrol altına alındıktan sonra uygulanacak bir sonraki basamak olarak kullanılan bir yöntemdir.

Splenorenal şantlar gibi cerrahi yöntemler %70’lere varan mortalite oranları nedeniyle tercih edilmezler. İzle splenik tromboza bağlı segmental PHT varsa splenektomi ya da splenik arter embolizasyonu gündeme gelebilir.

VARİS KANAMALARININ TEDAVİSİNDE YENİ GELİŞMELER-1

Sirozlu hastalarda portal hipertansiyon portal kan akımına artmış hepatik vasküler direnç olduğu zaman ortaya çıkar. PHT, hepatik vasküler basınç gradientinin (HVPG)> 5 mmHg olduğu durum olarak tanımlanır. HVPG sinüzoidal basıncı yansıttığı için KC sirozunda yükselecektir. Oysa presinüzoidal komponent varsa (primer biliyer kolanjit gibi) doğruluğu tam olmayabilir.

HVPG> 10 mmHg’ye ulaştığı zaman klinik olarak belirgin PHT oluşur ve bu, şu komplikasyonların habercisidir: varis kaynaklı üst GİS kanaması, portal hipertansif gastropati, asit ve spontan bakteriyel peritonit, hepatorenal sendrom, splenomegali, HCC ve hepatik ensefalopati.

HVPG>12 mmHg olmadan aslında pek varis kanaması olmaz. HVPG>20 mmHg durumu ise kanama kontrolünün başarısızlığını ve artmış mortaliteyi öngördürür. Netice olarak, varis kanamasını azaltmanın yolu: HVPG’yi 12 mmHg’nın altına çekmek ya da başlangıç düzeyinden %20 daha azaltmaktan geçmektedir. HVPG’yi azaltma yaklaşımında nonspesifik beta blokörler (NSBB), TİPSS ve vazopressörler kullanılır.

Gastroözofagiyal varisler, sirozlu hastaların yaklaşık %50’sinde bulunurlar ve varlıkları hastalığın ciddiyetine işaret eder. Varisi olmayan sirotik hastalarda varis geliştirme oranı her yıl %8’dir. Varis gelişiminin ana risk faktörü ve prediktörü ise HVPG>10 mmHg olmasıdır.

Küçük varisleri olan hastaların büyük varisler geliştirme riski yıllık %8 gibidir. Büyük varis geliştirme risk faktörleri: dekompanse hastalık, alkolik siroz ve başlangıç endoskopisinde “kırmız balina işaretlerinin” olmasıdır.

Varislerin kanama oranları yıllık olarak %5-15 civarındadır. Kanama ihtimali büyük varislerde, kırmızı işaretlerin varlığında ve Child B ve C siroz gibi daha ileri hastalıklarda daha fazladır.

Varis duvarı gerginliği, rüptürü predikte eden ana faktörlerdendir ve duvar gerginliği doğrudan duvar çapıyla ilişkilidir.

Varis duvarı tansiyonunu etkileyen diğer majör faktör ise varis içi basınçtır ki bu da HVPG ile alakalıdır. Sekonder profilaksi bağlamında, HVGP değeri <12 mmHg olan hastalarda varis kanaması oldukça düşüktür.

Varis kanaması olan ve 24 saat içerisinde HVPG düzeyi >20 mmHg olan hastalarda 1 hafta içerisinde tekrar kanama açısından yüksek risk vardır ve kanamanın kontrolündeki başarısızlık riski daha fazladır. Aynı şekilde, 1 yıllık mortalite de daha fazladır.

Gastrik varisler

Genel olarak gastrik varisler özefagiyal varislerden daha fazladır. Kanamaya ise özefagiyal varislere göre %50 daha az eğilimlidirler. Bununla beraber, gastrik varis kanarsa daha fazla transfüzyon ihtiyacı olur ve mortalitesi de özefagiyal varise göre daha yüksektir.

Daha önce kanamamış sirotik hastalarda gastrik varis genel insidansı %4 ‘tür. Gastrik varislerden kanama insidansı 2 yılda %25 olarak bildirilmiştir. Fundal varislerde kanama oranı daha fazladır.

Gastrik varislerde kanama için risk faktörleri: varisin ebadı; büyüdükçe risk artar, sirozun ciddiyeti; Child C>B>A ve kırmızı noktaların endoskopik görünümüdür.

Gastrik varisler, özefagus varisleri ile olan ilişkileri ve midede yerleşimleri temel alınarak sınıflandırılır.  Gastroözofagiyal varisler (GOV) mide varislerinin özefagiyal varislerle ilişkili olduğu yerlerdir. Bu ilişki daha az küçük kurvatur boyunca (GOV1) veya fundus boyunca (GOV2) olabilir. İzole gastrik varisler (IGV) fundusta (IGV1) veya ektopik olarak midede veya duodenumda (IGV2) oluşan izole varislerdir.

Gastrik varislerin en sık görüleni GOV1’dir ve yaklaşık olarak tüm gastrik varislerin %70’ini oluşturur. Bunu fundal varisler (%21) ve IGV(%7) izler. IGV’ ise gastrik varislerin yalnızca %2’sini oluşturur.

Kanama insidansı en yüksek olan gastrik varis türü IGV1’dir. GOV2 ise %55 ile bunu izler. GOV1 ve IGV2’nin kanama insidansı %10’dur.

Gastroözefagiyal varislerin tanısı ve izlemi

KC sirozu olan hasta Gastroözefagiyal varisler açısından izlenmelidir.  Bununla birlikte Baveno VI’ya göre, eğer transient elastografi (TE) 20kPa’dan daha az ve platelet sayısı 150000’in üzerindeyse b, bu gerekli olmayabilir.

Eğer dekompanse hastalığa dair deliller varsa, varis olup olmadığına bakılmaksızın yıllık izleme alınmalıdır.

Özellikle primer slerozan kolanjit gibi bir hastalık progresyon gösteriyorsa daha sık izlemin yapılması önemlidir.

Kompanse sirozu ve varisleri olan bir hasta 1-2 yılda bir izlenebilirken, Kompanse sirozu olan ancak varisi olmayan hastalalar 2-3 yılda bir izlenebilir.

Özefago-gastro-duodenoskopi izlemde altın standarttır.

Grade 0: özefagusta varis yok

Grade 1: özefagusun hava verilerek şişirilmesiyle kollabe olurlar,

Grade2: grade1 veya 3 olarak sınıflanmayanlardır,

Grade3: yeterince büyük varislerdir ve lümenlerinin %50’si oklüde olmaz

Transnazal endoskopi tolerabilitesi daha iyi ve hatalarca daha çok tercih ediliyor denilen çalışmalar var. Band ligasyonu yapmaya müsait değil.

Kapsül endoskopi yakın zamanda yapılan 1328 hastayı kapsayan bir metaanalizde, kapsül endoskopinin, Standard ÖMD’nin yerini alabilmek için yeterli sensitiviye sahip olmadığı sonucu bildirildi. Varislerin gradelemeside mümkün değildir. Güvenilir fundal varis incelemesine de izin vermez. Yani kapsül endoskopi varis evrelenmesi ve izleminde önerilmemektedir.

Transient elastografi TE, düşük frekanslı ultrasonografi yayılım hızına dayanarak doku sertliği için bir değer elde edebilen invaziv olmayan bir tekniktir. TE’nin Kompanse ilerlemiş sirozu olan hastalarda risk belirlenmesi açısından kullanım alanı vardır.

HEPATİK ENSEFALOPATİ: Sınıflama&Tedavi

Sınıflama

Altta yatan hastalığa göre sınıflama:

Tip A: akut KC yetmezliğine bağlı,

Tip B: çoğunlukla portosistemik by-pass veya şantlara bağlı,

Tip C: siroza bağlı

Manifestasyonların ağırlığına göre sınıflama:

West-Heaven criterleri: Tablo 1

Zaman durumuna göre:

        Epizodik HE

        Rekürren HE: ≤6  ay zamanda tekrarlayan ataklar

        Persistan HE: sürekli olan davranışsal değişiklikler arasında aşikar HE relapsları.

Presipitan faktörlerin varlığına göre:

        Presiptanı olmayan

        Presipite (aşırı protein alımı, kabızlık, hiponatremi, enfeksiyonlar, benzodiazepin ve morfin gibi sedatif ilaçlar, azotemi, hipokalemi, alkaloz, dehidratasyon, sıvı kısıtlaması, diüretikler, diyare, kusma, arteriyel hipotansiyon/hipovolemi, GİS kanaması, periferal vazodilatasyon, şok, hipoksi, anemi)

Tanı

Aşikar (overt) HE

Aslında tanı için gerekli olan kliniğe bakıp karar vermektir. Kantitatif testler çoğunlukla araştırma çalışmaları için gerekmektedir. West-Haven kriterleri “altın Standard” olarak kabul edilir. Disoryantasyon ve asteriksin tespiti, aşikar HE için iyi güvenilirliğe sahiptir. Glaskow koma skalası, bilinci belirgin bozulmuş olan hastalarda yaygın şekilde kullanılmaktadır. Klinik gözlem, nöropsikolojik veya nöropsikiyatrik testlerle kognitif disfonksiyon tanısını koymak zor değildir. Asıl zorluk bunu HE’yle ilişkilendirebilmektir. Bu nedenle aşikâr HE hala bir dışlama tanısı olarak durmaktadır.

Minimal ve aşikâr olmayan HE

Disoryantasyon ve asteriksin olmadığı testlerde beyin fonksiyonlarının bozukluğunun tespit edildiği durumlar olarak ifade edilebilir. minimal denince klinik, kognitif veya başka bulgu yoktur. Aşikâr olmayan /gizli (covert) denilince bu tabir: minimal ve Grade 1 HE’yi ifade eder.

Minimal ve gizli HE, kronik KC hastalığı olanlarda neredeyse %50 hastada bulunabilir. Bu nedenle risk taşıyan her hasta testlere tabi tutulmalıdır.

En çok uygulanan testler: Portosistemik ensefalopati testi, kritik titreme sıklığı testi (CFF), sürekli reaksiyon zamanı testi (CRT), inhibitör kontrol testi (ICT), stroop testi, EEG

Laboratuvar

Kronik KC hastalığında kişinin amonyak düzeyinin yüksek olarak tespit edilmesinin prognostik, tanısal ya da evreleme açısından kullanılabilen bir özelliği yoktur.

Tedavi

Günümüzde sadece overt HE rutin olarak tedavi edilmektedir. Hastaların neredeyse %90’ı presipite edici faktörlerin düzeltilmesiyle tedavi edilebilmektedir.

Nonabsorbable disakkaritler:

Overt HE’nin tedavisinde laktuloz genellikle başlangıç tedavisi olarak kullanılır. Başarısı geniş metaanalizlerce overt HE’deki ortaya konulabilmiş değildir.  Laktitol, laktuloza benzer. Küçük metaanalizlerde daha efektif bulunmuştur.  

Başlangıç dozu olarak laktuloz şuruptan, en azında günde iki kez yumuşak dışkılama elde edilinceye kadar,  1-2 saatte bir 25 ml  verilir. Laktuloz aşarı kullanımının aspirasyon, dehidratasyon, hipernatremi ve ciddi perianal deri irritasyonu komplikasyonlarına neden olma tehlikeleri varken; laktuloz aşırı kullanımının HE’yi presipite edebileceği de unutulmamalıdır.

Antibiyotikler:

Rifaksiminin, plasebo, diğer antibiyotikler, nonabsorbable disakkaritler le karşılaştırıldığı çalışmalarda bu ajanlara göre eşit veya daha etkin olduğu ve tolerabilitesinin iyi olduğu gösterilmiştir. Uzun süre tedavisinin (3-6 ay) kullanımının araştırıldığı 3 ayrı çalışmada laktuloz ve neomisine eşdeğer kognitif düzelme ve amonyak azalması yaptığı sonucu paylaşılmıştır.

Neomisin, hala önemini korumakta olan ve glutaminaz inhibitörü olan bir ajandır.

Metronidazol uzun dönemde nefrotoksisite ve ototoksisite yapabileceğinden, kısa tedaviler için düşünülmelidir.

Oral dallı zincirli aminoasitler:

Oral dallı zincirli aminoasitlerin epizodik HE’nin manifestasyonlarında yararlı olduğu sekiz RCT’de gösterilmiştir. İv formun epizodik HE ataklarında yararı yoktur.

Metabolik amonyak temizleyicileri:

Ornitin fenilasetat ve gliseril fenilbütirat HE tedavisi için denenen ajanlardır ve umut vaad etmektedir.

L-ornitin L-aspart:

İntravenöz olarak amonyak yüksekliğinde etkin bulunmuşken, oral formu etkisiz olarak değerlendirilmiştir.

Probiyotikler:

HE epizotlarını azalttığına yönelik çalışma bulunmaktadır.

Flumazenil:

HE’de iyileşmeyi ve survivalı arttırmaksızın, mental durumu geçici olarak düzeltebilir.

Laksatifler:

Kullanımlarıyla ilgili literatürde itici bir güç yok.

Aşikar HE’den korunma

Aşikar HE’den korunmak amacıyla latuloz sık kullanılan bir ajandır. Halihazırda 1 veya daha fazla aşikar HE hecmesi olan hastalarda remisyonu sürdürmenin bilinen en iyi yolu laktuloz ve rifaksimini eklemektir.

Post-TİPS HE’de de laktulozun plaseboya üstün olduğu bir çalışmada bildirilmiştir.

Minimal ve aşikar olmayan HE tedavisi

Laktulozun bir çalışmada ilk ataktan korumada faydası olduğu bildirimi yeni çalışmalarla desteklenmeye muhtaçtır. Probiyotiklerin şu aşamada önerilmesi zordur.

Beslenme

Azot metabolizmasının düzenlenmesi, HE’nin her aşamasında önemlidir. HE’li hastaların neredeyse %75’i protein enerji malnütrisyonundan muzdariptir. Sarkopeni, sirozlu hastalarda negatif prognostik faktör olarak gösterilmiş bir durumdur. Bu hastalar normal insana göre daha fazl protein ihtiyacı içindedir. Protein kısıtlaması doğru olmayacaktır. Yöntem, orta derecede hiperalimentasyon olmalıdır. Gün içine bölünmüş küçük yemekler ve gece geç saatte atıştırma yapması teşvik edilebilir. aç kalmamalıdır. Düşük protein diyeti belki HE’nin ilk günlerinde mecburen verilir, ancak bunu uzatmamak lazımdır. Oral dallı zincirli aminoasitlerden zenginleştirilmiş formülasyonlar HE tedavisinde belki kullanılabilir ve hastanın nutrisyonel durumuna da faydası genellikle olur. İv’ler faydalı değildir.

Tablo 1: Hepatik ensefalopatide West- Haven kriterleri

WHC	Tanımlama
Bozukluk yok	Ensefalopati ya da HE öyküsü yok
Minimal	Mental değişiklik yok ancak psikometrik veya nöropsikolojik değişiklikler var
Grade 1	Farkındalığın azalması, öfori veya anksiyete, dikkat süresinin kısalması, toplama veya çıkarmada bozlumla, değişen uyku ritmi
Grade 2	Letarji veya apati, zaman oryantasyonunda bozulma, belirgin kişilik değişikliği, uygunsuz davranış, dispraksi, asteriks
Grade 3	Somnolanstan semistupora kadar. Uyaranlara yanıt var, konfüze, gros disoryantasyon, tuhaf davranış
Grade 4	Koma

HEPATİK ENSEFALOPATİ: Patogenez&Klinik

Hepatik ensefalopatide (HE) beyin disfonksiyonunun mekanizması hala tam olarak ortaya konabilmiş değildir.

Patogenez

Nörotoksinler

GİS, amonyağın primer kaynağı olarak bilinir. Amonyak, enterositlerde glutaminden ve azotlu maddelerin kolonik bakterilerce katabolizmasından oluşmaktadır.  Sağlam KC, glutamine çevirmek ya da sistemik dolaşıma sokmamak suretiyle portal vendeki amonyağın neredeyse tamamını temizler. İlerlemiş KC hasarında bu fonksiyon azalır. Ayrıca bu hastalarda, amonyağın KC’den sonra en fazla ortadan kaldırılma yeri olan kaslar da azalır.

Hiperamoneminin neticesi olarak şişen astrositler, belki de sirozlu hastalarda HE gelişiminin anahtar noktası olabilir. Beyin ödeminin mekanizmasını açıklamak için ortaya atılan fikirlerden birisi: astrositlerde amonyağın glutamine metabolizmasından kaynaklanan artmış intrasellüler osmolarite artışıdır. Hücre şişmesiyle, astrositlerde bol miktarda eksprese edilen su kanalı proteini akuaporin-4 kuvvetli olarak ilişkilendirilmektedir.

Amonyak hem uyarıcı hem de baskılayıcı postsinaptik potansiyelleri ve kortikal hemikanalların üretilmesini inhibe ederek nöronal elektriksel aktiviteyi direkt olarak da etkiler.

Nörotransmisyonun bozulması

Birçok yayında GABA-benzodiazepinergik, dopaminergik, serotoninergik and glutamatergic nörotransmitter sistemlerde bozukluklardan bahsedilmektedir.

Nörosteroidler, GABA_A reseptör kompleksinin potent selektif allosterik modülatörleridirler. Allopregnanolon ve pregnenalon (bir nörosteroid prekürsörüdür) hepatik komalı hastaların beyinlerinde patofizyolojiyle ilişkili olabilecek konsantrasyonlara çıkar. Astrositik 18-kDA translokatör proteininin aktivasyonu, HE’li hastaların SSS patogenezine katkıda bulunmaktadır.

Sirozlu hastalardaki ekstrapiramidal semptomların bazıları, bazal ganglionlarda manganez birikimiyle yakından ilişkili olan dopamin fonksiyonlarına bağlı gelişebilir. Manganez, dopaminin düşük strial seviyelerini düşürüyor gibi görünmektedir. Dolayısıyla, bazal gangliyonlara manganez akümülasyonu beynin KC hastalığı sırasında dopamin eksikliğini giderme çabası olarak düşünülebilir.

Enfeksiyonlara ve nöroinflamasyona sistemik yanıt

Beyin disfonksiyonunun diğer muhtemel nedenleri içerisinde serebral kan akımında, beyin metabolitlerinde ve inflamatuvar mediatörlerin serbestleşmesinde meydana gelen değişimler olabilir.

HE’ye enfeksiyonların kemdisinin mi, yoksa doğurduğu inflamatuvar yanıtın mı neden olduğu açık değildir.

İnce bağırsak bakteri florası minimal HE’ye katkı sağlayabilir. Sirozlu hastalarda normal yerel bakteriler azalırken daha patojenik kuşaklar daha hakim konuma geçmektedir. Bağırsakta gelişen bu disbiyoz, tükrük ve gayta örneklerinde de gözlenmektedir. Yani, tükrük mikrobiyatasını incelemek klinik pratikte kullanılabilir. Alcaligenaceae ve Porphyromonadaceae kognitif bozulmayla pozitif bir ilişki içerisindedir.

Klinik prezentasyon

HE, en hafif formunda sadece psikomotor testleri, elektrofizyolojiyi vs bozar. Gözle görülür hale geldiğinde ise son ISHEN konsensusuna göre disorientasyon veya asteriks başlangıç belirtiler olarak kabul edilmiştir.

Nonkomatöz HE’li hastalarda hipertoini, hiperrefleksi ve pozitif bir Babinski belirtisi gibi motor sistem anormallikleri gözlenebilir. Koma durumunda ise, piramidiyal belirtiler hala görülebilmesine karşın derin tendon refleksleri azalabilir veya kaybolabilir. Nadiren geçici fokal nörolojik defisitler oluşabilir. HE’de nöbet gelişimi nadiren bildirilir.

Ekstrapiramidyal disfonksiyonun bileşenleri olan mimiklerde azalma, kas rijiditesi, bradikinezi, hipokinezi, monotonluk ve konuşmada yavaşlama, Parkinson benzeri tremor ve diskinezi ve hareket azalması sık bulgulardır.

Asteriks ya da flepping tremor, genellikle, HE’nin erken-orta evrelerinde vardır ve stupor veya koma öncüsüdür. HE için özgül değildir.

HE’nin tüm formları ve manifestasyonları tümüyle geri dönüşümlü olarak kabul edilmektedir. Bununla beraber, KC transplantasyonlu hastalarda tekrarlayan HE ataklarına rastlanması bu görüşü biraz şüpheli duruma getirmektedir. 

HİPOKALEMİK PERİYODİK PARALİZİ

Periyodik paralizi, kas iyon kanallarında defektle ilişkili, ağrısız kas güçsüzlüğü epizotlarıyla giden nadir nöromüsküler bir hastalık olarak bilinmektedir. Birçoğu herediterdir. Kazanılmış olanlar ise hipertiroidizm varlığında tanımlanmaktadır

Hipokalemik ya da hiperkalemik koşullarda olabilir. Periyodik paralizilerin en sık olanı hipokalemik periyodik paralizidir. Prevalansı 1/100000 olarak hesaplanır. O.D. veya tirotoksikoza bağlı kazanılmış olabilir.

İskelet kasındaki dihidropiridin duyarlı kalsiyum kanallarının alfa1 subünitesini kodlayan gendeki bir mutasyon hipokalemik PP’li hastaların %70’inde tespit edilebilir.

İskelet kası sodyum kanallarındaki (SCN4A) bir mutasyon da diğer ailelerdeki hastalıktan sorumludur.

Klinik

Atak aniden başlar. Bilinç yerindedir. Bulbar ve respiratuvar kaslar sadece orta düzeyde etkilenmiştir.

Hipokalemik PP’de ataklar geç çocukluk veya ergenlik döneminde başlar. Genellikle intervaller haftalar ya da aylar arasında değişkendir. Ama haftada birkaç atak yaşayanlar da olabilir.

Ataklar genellikle birkaç saatte sonlarır. Dakikalar ya da günler süren ataklar da olabilir. Ağır egzersiz, stres, açlık veya yüksek karbohidratlı yiyeceklerle presipite edilebilir. Bu olaylar genellikle artmış insülin veya epinefrin salınımıyla alakalıdır.

Atak sırasında nörolojik muayene yapılırsa; genellikle proksimali daha çok tutan, kollardan çok bacakları etkileyen güçsüzlük; hiporefleksi veya arefleksi görülebilir. Ataklar arasında ise nörolojik muayene genellikle normal bulunur.

Miyotoni hiperkalemik periyodik paralizinin tipik bulgularındandır, ancak hipokalemikte olmaz.

Serum potasyum seviyeleri bir seride ataklar sırasında 2,4 meq/L gibi bulunmuştur. 1,5 meq/L gibi düşük seviyelerde de olabilir. Ama ataklar arasında genellikle normal düzeylere gelmesi beklenir. Serum potasyum düzeyleri 2 meq/L’nin altındaysa periyodik paralizi için sekonder sebepler akla gelmelidir (distal RTA gibi). Sekonder nedenlerde serum potasyum düzeyleri ataklar arasında düşük kalabilir.

Birçok hipokalemik periyodik paralizili hastada neticede proksimal miyopati gelişir. Bu genellikle 50 yaşını geçmiş hastalarda gelişir. Artık ataklar azalmıştır.

Klinik ve patolojik olarak miyopati, pelvik kemerin kaslarında ve de proksimal üst ve alt ekstremite kaslarında en belirgindir.

Tedavi

Akut tedavide 60-120 meg/L potasyumun oral olarak vermesi işe yaramaktadır. İntravenöz infüzyonla verilirken önemli olan nokta, karbohidrat yüklemesinin de ataklara predispozisyon yapabileceğinin akılda tutulup, potasyumun dekstrozlu solüsyonlarla infüzyonlarından kaçınmaktır.

Ataklardan korunmada karbonik anhidraz inhibitörleri faydalı olmaktadır. Potasyum tutucu diüretikler de karbonik anhidraz inhibitörlerine eklenebilir. Bu tip hastalarda potasyum desteği vermekten kaçınmak gerekir.

ANDERSEN SENDROMU

Periyodik paralizi, ventriküler aritmiler ve dismorfik görünüm (kısa boy, hipertelorizm, clinodaktili, mikrognati) triadı vardır. EKG’de uzamış QT intervali de hastalığın özelliklerindendir. İlk atak, ilk veya ikinci dekadda ortaya çıkar. Ataklar egzersizi takiben dinlenme döneminde ortaya çıkmaktadır.

Ataklar sırasında potasyum düzeyi düşük, normal ya da yüksek olabilir. Düşük potasyum düzeyleri daha sık bildirilmektedir. Hipokalemiyi indüklemek için provokatif zorlamalar yapılmamalıdır, maazallah kardiyak aritmiler de ortaya çıkabilir.

Hastaların 2/3’sinde Kir2.1.’i kodlayan gende bir mutasyon vardır; kalp ve iskelet kasında potasyumu içeriye yönlendiren kanalların eksprese edildiği göslenmiştir.

Bazı Andersen sendromlu hastalarda miyopatik güçsüzlük tanımlanmıştır ve kas biyopsisinde miyopatik değişiklikler ve tubüler agregatlar tanımlanmıştır.

Uzun QT sendromlu hastalarda diüretikler kontrendikedir.

Karbonik anhidraz inhibitörleri yararlı olarak bildirilmiştir.

HEPATOPULMONER SENDROM (HPS)

Karaciğer (KC) hastalığı, arteriyel deoksijenasyon ve intrapulmoner vasküler dilatasyon triadıyla giden hayatı tehdit eden bir durumdur. KC transplantasyonuna gidecek hastalarda HPS prevalansı %5-30 olarak hesaplanmıştır. Gerçek prevalansıyla ilgili çok merkezli bir çalışma yoktur.

Çoğunlukla portal hipertansiyon ve sirozu olan hastalarda izlense de, portal HT ya da sirozu olmayan akut ve kronik hepatitlerde de ortaya çıkabilir, ya da nonsirotik portal HT durumunda…

HPS’un erken safhalarında, arteriyel oksijen basıncı yanıltıcı olarak normal olabilir. Siroz durumunda hiperventilasyon ve buna bağlı azalmış arteriyel CO₂ sıklıkla oluşur ve bu durumda deoksijenasyon için alveolo-arteriyel oksijen gradienti daha duyarlı bir belirleyicidir. Tavsiye edilen cut-off değeri oda havasında AaPO₂≥15 mmHg veya 64 yaş üzeri hastalarda AaPO₂≥20 mmHg’dır.

Bozulmuş oksijenasyon, pulmoner arteriyel dolaşım içindeki mikrovasküler dilatasyonlardan kaynaklanan ventilasyon-perfüzyon uygunsuzluğundan kaynaklanır.

Kronik KC hastalığı olan hastada oluşan dispne, HPS’un sık bir prezentasyon şeklidir.

Platipne, ortodeoksi, spider nevi ve clubbing HPS’li hastalarda daha sık olmasına rağmen HPS’ye spesifik bulgular değildirler.

HPS’un ciddiyetiyle hepatik hastalığın ciddiyeti arasında ilişki yoktur.

Pulse oksimetri satürasyonu basit bir yöntemdir ve HPS için %100 sensitivite, %65 spesifteyle beraberdir. Yine de tanı oluşturabilmek için arteriyel kan gazı ölçümü yapmak gereklidir. Kontrastlı bir ekokardiyografi (CEE) ve pozitif bir bubble testi diagnostik kriterasyon için önerilmektedir.

Tecnesyum işaretli  albumin makroagregatlarıyla  (99mTcMAA) yapılan AC perfüzyon görüntülemesi , eşzamanlı kardiyovasküler hastalık varlığında, IPVD sebebiyle oluşan hipokseminin derecesini değerlendirmede yardımcı olabilir. MAA AC-beyin perfüzyon sintigrafisinin limitasyonları vardır, CEE’ye oranla sensitivitesi düşüktür ve intrakardiyak şantı inrapulmoner şanttan ayırmada başarısızdır.

Portopulmoner hipertansiyon da HPS ile aynı zamanda bulunabilen ve tanıda kafa karıştıracak bir durumdur. Portopulmoner hipertansiyon, portal HT varlığında pulmoner arter akımındaki obstrüksiyondan kaynaklanır. Tanısında sağ kalp kateterizasyonu gerekir. Tanısal kriterler içerisinde: ortalama pulmoner arter basıncının (mPAP)>25mmHg olması, pulmoner vasküler rezistansın (PVR)>3 Wood ünitesi olması ve normal pulmoner arter kama basıncının olması vardır.  Dispne sıklıkla vardır, ancak nonspesifiktir. AaPO₂ genellikle yüksektir ancak hipoksemi , ağır hastalıkta bile genellikle hafiftir. HPS’dakinin aksine, pulmoner HT’u hedefleyen tedaviler, portopulmoner hipertansiyonda fonksiyonel kapasiteye  de yararlı olur.

Günümüzde HPS için belirli bir medikal tedavi oluşturulmamıştır. Her ne kadar oksijen satürasyonunu >%88’in üzerine çıkarmak önerilirse de, bunun bilimsel bir kanıtı yoktur.

Pentoksifilin, hayvan deneylerinde TNF-alfa inhibisyonuyla HPS’da düzelme yapmışsa da insan çalışmaları yoktur. TIPS marifetiyle portosistemik şant önerilmişse de yararı tam belirlenmiş değildir ve hiperdinamik dolaşımı arttıracağı için aslında HPS’u da kötüleştirebilir.

OLT (ortotopik KC-T), oksijenasyonu ve survivalı düzeltebilen tek etkili tedavidir. 

PORTAL HİPERTANSİYONDA YENİ TEDAVİ STRATEJİLERİ-3

Farnesoid X reseptör

Gelecek için umut verici bir hedeftir. Bu safra asidi duyarlı transkripsiyon faktörü nükleer reseptör süperailesine aittir ve KC ve incebağırsakta yüksek düzeyde eksprese edilir. FXR, metabolik regülasyon, inflamasyon, hepatik fibrozis ve vasküler hemostazı kontrol eden genleri kontrol etmektedir.

Semi-sentetik FXR agonisti olan 6-etil-kenodeoksikolik asit (obetikolik asit (OCA) olarak da bilinmektedir) ve nonsteroidal FXR agonistleri (PX20606) araştırmalarda giderek artan sıklıkta kullanılmaktadır.

PHT penceresinden baktığımızda; FXR agonizması, vasküler endoteliyal hücrelerde eNOS aktivitesini dolayısıyla NO içeriğini arttırmaktadır. Endotel hücrelerinde ve KC dokusunda ise FXR, iNOS (inducibleNOS) ve COX2 ekspresyonunu azaltarak inflamatuvar yanıtı baskılamaktadır. İlaveten FXR agonizması yapıldığında deneysel kolestatik, toksik ve NASH ilişkili KC hasar modellerinde hasarı azaltmaktadır.

Sıçanlarla yapılan çalışmalarda OCA ve PX-20606 ile FXR agonizmasının anti-portal hipertansif etkileri doğrulanmış oldu.

Asimetrik dimetil arjinin, dolaşan bir eNOS inhibitörüdür ve HVPG ile korelasyon gösterir. Asimetrik dimetil arjinin, dimetilarjinin dimetilaminohidrolazlar (DDAH) tarafından yıkılırlar. Portal Hipertansif ratlarda DDAH izoformları FXR agonistleri tarafından upregülasyona uğratılırlar. Boöylece endoteliyal disfonksiyonun restorasyonuna ve portal basınçtaki düşüşe katkı vermiş olurlar.

CCl₄ ratlarda FXR agonistleri sistation ekspresyonunun down regülasyonuna karşı koruyucudur ve portal basıncın düşüşüne katkı veren vazodilatatör H₂S oluşumunu arttırır.

FXR’nin enteroprotektif etkileri de mevcuttur. FXR agonistleri bakteriyel aşırı çoğalmayı, intestina inflamasyonu ve mukozal hasarı azaltır.

RAAS

Plazma renin konsantrasyonu sirotik hastalarda mortalite için bağımsız bir risk faktörüdür ve KC hasarı ile ilişkilidir. ACEİ ve ARB’lerin Chid A hastalarda HVPG düşürücü etkisinin nonselektif beta blokörlere benzer olduğunu gösteren bir metaanaliz vardır. Mamafi, Chid B/C hastalarda bu ilaçların kullanımı hipotansiyon, hemodinamik dolaşım bozukluğu ve renal yetersizliği ağırlaştırabilir.  Üstelik nonselektif beta blokörlere eklenen kandesartan, irbesartan veya spironolakton ilk varis kanamasını engelleme konusunda hayal kırıklığı yaratmıştır.

Hepatik stellat hücreler, kontraksiyona ve artmış kollajen ekspresyonuna öncülük etmektedir. Kolanjiyositler ise biliyer proliferasyonu uyarmaktadır. Anjiyotensin 2’nin hepatik stellat hücreler üzerine ve kolanjiyositler üzerine etkilerinin fark edilmesi, antifibrotik özellik penceresinden RAAS’a bakışları yeniden canlandırdı. Başka çalışmalar da gösterdi ki, AT2 karaciğer fibrozisini arttırıyordu. Losartan ve spironolakton verildiğinde kollajen depolanmasının, miyofibroblast birikiminin ve inflamasyonun azaldığı gözlendi, böylece PHT’da faydalı oluyordu. Bu antifibrotik etkiler küçük çalışmalarda gösterilirken HALT-C kohortu gibi geniş serilerde hepatik fibroziste yavaşlama gösterilemedi.

Janus kinaz inhibitörü AG490 farelerde in vivo ve in vitro olarak karaciğer fibrozisini geriletmiş, portal basıncı ve hepatik vasküler direnci azaltmıştır. Rho-kinaz inhibitörü Y-27632 de ha keza… ama hücresel spesifite olmadığından insan çalışmaları henüz yoktur.

Hepatik stellat hücre selektif “mannoz-6-fosfat modifiye insan serum albumini”, losartan veya Rho-kinaz inhibitörü Y-27632’nin etkilerini deneysel çalışmalarda arttırmış ve portal basıncın düşmesini desteklemiştir.

ACE2, ACE2’nin ürünü AT1-7 ve ACE2’nin reseptörü Mas; AT reseptöürünü kısmen engellemektedir. Mas reseptör antagonistleri (AVE0991 gibi), deneysel sirozda intrahepatik vazokonstrüksiyonu inhibe etmiştir, KC fibrozisini azaltmıştır ve portal basıncı azaltmıştır. Bunun tam tersi etkisi olan Mas inhibitörü de vardır. Yani kafalar karışık.

Vaptanların sirozda mortaliteye etkilerinin olmadığına dair bir metaanaliz yayınlanmıştır. Yakın tarihli bir RCT, conivaptanın genel itibariyle sirozlu hastalarda güvenli olduğunu ancak akut infüzyonun HVPG’yi çok da etkilemediğini göstermiştir.

Deneysel bir çalışmada FE 204038 isimli parsiyel vazopressin analoğunun sirotik ratlarda doz-bağımlı olarak portal basıncı azalttığı, sistemik vasküler direnci arttırdığı ortaya konulmuştur. Bu etkileri yaparken ortalama arter basıncında herhangi bir değişikliğe neden olmamıştır. Aynı konuda FE 204205’in çalışması sürmektedir.

Metabolizma ve ilaçlar

Metformin, CCL₄ ratlarda KC fibrozisinde, inflamasyonda ve portal basınçta anlamlı bir düşüşe neden olmuştur. Bu etki nonselektif beta blokörlerle tedaviye aditiftir.

Benzer şekilde yayınlanan bir abstraktta liraglutide’in sirotik ratlarda Hepatik stellat hücre proliferasyonunu azalttığı, portal basıncı azalttığı ve ek olarak da insan KC dokusunda antifibrotik etkiler gösterdiğinden bahsedilmiştir.

Pioglitazonun da inflamasyon ve anjiyogenezi düzenleyici etkiyle sirotik ve nonsirotik portal Hipertansif farelerde portosistemik şantlaşmayı azalttığı gösterilmiştir. Portal basınca etkisinin olduğu henüz gösterilmiş değildir.

PPAR alfa agonisti olan fenofibrat ise sirotik ratlarda azalmış tromboksan üretimi ve artmış NO biyoyararlanılırlığına neden olarak portal basıncı azaltmaktadır. Aynı çalışmada fenofibratın hepatik fibrozisi gerilettiği ve ortalama arter basıncını artırdığı da gösterilmiştir.