Bu Blogda Ara

12 Nisan 2017 Çarşamba

İMMÜN TROMBOSİTOPENİ (ITP)


Yetişkinlerin ve çocukların otoimmun kazanılmış bir hastalığıdır. Kanama riskine yol açan geçici trombositopeni vardır.
Dalakta antikor ilişkili trombosit haraplanması hâkim hipotezdir.
Yakın zamanlarda uluslararası bir çalışma grubu ITP tanısı için trombosit sayısının 100g/L’den daha az olması gerektiği önerisini ortaya koymuştur. Tanı anındaki hastalara artık “yeni tanı”, 3-12 ayda sonlanan hastaya persistan ve 12 aydan daha uzun süren hastalığa da kronik ITP şeklinde isimlendirmeyi önerdiler.
Primer ve sekonder olarak da sınıflandırılmaktadır. Ciddi olarak nitelendirmek için trombosit sayısına bakılmaksızın kanama varlığı aranır. Refraktör denilebilmesi için splenektomiden fayda görmemiş olması gerekir.
TANI
Tanı hala bazı otoimmun dışı sebeplerin ve sekonder ITP nedenlerinin dışlamasına dayanmaktadır.
Tanı için uğraşıyorken H.pylori için üre nefes testi ve HİV ve HCV serolojisi unutulmamalıdır.
Kadınlarda insidans hafifçe yüksektir. Yaş arttıkça cinsiyete bağlı olmaksızın insidans artar.
ITP’nin en sık başlangıç manifestasyonu mukokutanöz kanamadır. Trombosit sayısı, tek başına yeterli olmasa da, daha ciddi kanamanın öngördürücüsüdür. 10x109/L değerinin altındaki trombosit sayısı intrakraniyal hemoraji veya diğer iç organ kanamaları gibi ciddi kanamalar için risk oluşturur. Eğer trombosit değeri 20x109/L’den fazlaysa intrakraniyal hemoraji nadirdir. Kanama riski yaşlı hastalarda ve daha önceden kanama öyküsü olan hastalarda daha fazladır.
Kronik ITP’li hastaların %5-11’i remisyona girebilmektedir (tam veya değil).
OTOİMMÜN ÖZELLİKLER
2010’daki uzlaşma raporunda otoimmun markerlerin sistematik olarak taranması önerilmemektedir.
Antifosfolipid antikorlar: ITP’li hastaların neredeyse yarısında antikardiyolipin antikorlar veya LA vardır. Bunlar trombosit sayısıyla, kanamanın ciddiyetiyle, yaşla, cinsiyetle ilişkili değildir. Antifosfolipid antikorların varlığı ITP’de tedaviye verilen yanıtla da ilişkili değildir. Antifosfolipid antikorların varlığının trombotik olaylara predispozisyon yapıp yapmadığı konusu tartışmalı kalmıştır. Tromboza neden olma konusunda LA’nın, antikardiyolipine göre daha etkin olduğu düşünülmektedir. Yani ITP+LA tespit edilen, tedaviyle normal trombosit sayısına ulaşan hastanın tromboz riski, normal popülâsyona göre artmış görülmektedir.
Antinükleer antikorlar: ANA, ITP’li hastaların %30’unda pozitiftir. Bu hastaların ne kadarında SLE gelişme riski vardır, ANA bunu bize göstermekte yetersiz kalır. Tek başına prediktör değildir.
Antitiroid antikorlar: ITP’li hastaların yaklaşık %10’u takipte klinik olarak aşikâr hipertiroidizm geliştirirler.
Evans sendromu:
Otoimmun hemolitik anemi ve ITP birlikteliği vardır. Beraberinde direk antiglobulin testi pozitifliği ve/veya altta yatan bilinen bir sebep olmaksızın immun nötropeni vardır. İki ayrı sitopeni beraber de bulunabilir ya da aralarında aylar veya yıllar olabilir ki, bu da Evans sendromu tanısını geciktirir.
Evans sendromu, gerek otoimmun hemolitik aneminin, gerekse de ITP’nin tekrarlayan Relaps ve remisyon epizotlarıyla gider. ITP epizotları Otoimmun hemolitik anemiye göre daha sık ve daha ağır oluyor gibi görünmektedir. Ana ölüm nedenleri hemoraji veya sepsisle bağlantılıdır.
Kortikosteroid ± ivIg tedavisi akut hastalıkta en iyi ilk-sıra ilaç tercihtir. İkinci-sıra ilaç olarak en iyi seçenek siklosporin, MMF, sonra multi-ajan tedavi veya Rituximab gibi görünmektedir.
SLE
SLE seyrinde ITP %30 gibi sık bir düzeyde görülebilir ve %5 hastada başlangıç manifestasyonu olabilir. ITP’li hastaların ise %5 kadarında SLE gelişebilir.
SLE gelişmesindeki risk faktörleri: yaşlı hasta, kadın, kronik ITP’li olmak ve yüksek ANA titreleri
Trombositopeni kalp ve böbreklerde hasar riskinin yüksek olduğu daha ciddi hastalık durumuyla koreledir. Trombositopeni SLE’li hastaların yaşam beklentisiyle negatif bir korelasyon ilişkisi içerisindedir.
Primer immun yetmezlik
Common variable immun yetmezlik (CVID), otoimmun lenfoproliferatif sendrom (ALPS), WiskottAldrich sendromu/X-linked trombositopeni (WAS/XLT), ve velocardiofacial (VCF)/DiGeorge sendromu gibi hastalıklarda ITP izlenir.
Genetik özellikler
WiskottAldrich sendromu gibi hastalıklara eşlik eden durumları göz önünde tutmak lazım. Ailesel bağlantıyla ilgili çalışmalar sınırlıdır.

PATOLOJİK EFFEKTÖR MEKANİZMALAR

Önceden beri ITP’li hastaların trombosit ömürlerinin daha kısa olduğu bilinmektedir. Eskiden kronik ITP’li hastalarda meselenin sadece trombosit otoantikorlarının neden olduğu trombosit hasarlanması olduğu düşünülmekteydiyse, artık suboptimal trombosit üretiminin de katkısının olduğu görülmektedir.

Artmış trombosit hasarı

Antikor ilişkili trombosit hasarlanması
Antikorlar trombositlerin çeşitli glikoproteinlerine karşı oluşmaktadır. Bunlardan ilk tespit edileni GP2b/3a’dır. GP1b/9 veya GP1a/2a diğerleridir.
Antijen sunan hücreler (APC)
Antijenle kaplı trombositler, RES’deki makrofajlara Fcγ reseptörleri  (FcγR) aracılığıyla bağlanırlar ve sonra internalize edilip degrade edilirler. Hasarlanma esas olarak dalak ve KC’de gerçekleşir. FcγRIIB gibi inhibitör reseptörlerle FcγRIIA ve de FcγRIIIA gibi aktivatör reseptörlerin sayısal dengeleri ITP’li hastada önemli role sahip gibi görünmektedir. ITP’de inhibitör reseptörlerde down regülasyon olduğu düşünülmektedir. Bazı çalışmalarda da FcγRIIIA overekspresyonuna neden olan FcγRIIIA polimorfizmlerinden bahsedilmektedir.
CD4+ Th hücreleri
İyi bilinen anormalliklerden birisi CD4+ Th hücrelerinin ITP’li hastaların periferal kanında oligoklonal birikimidir.
GP2b/3a’ya karşı otoreaktif T hücrelerin varlığı ITP’li hastalarda gösterilmiştir.
Th1/Th2 oranının aktif ITP’de Th1 lehine arttığını gösteren birçok çalışma vardır.
Th1, IL2 ve IFN-γ sağlıklı kontrollere nazaran ITP’li hastalarda daha artmışken; Th2, IL4 ve IL5 aktif ITP’de suprese olmaktadır.
Aktif ITP hastalarında CD4+ CD25+ düzenleyici T hücreleri (Treg) hem sayı olarak hem de baskılama kapasitesi olarak azalmıştır.
Otoreaktif B hücreleri
Plazma B cell activating faktör (BAFF) ve BAFF mRNA seviyeleri ITP’li hastalarda artmışken, remisyondaki hastada bunların normal düzeyde olduğu gözlemlenmiştir.
Artmış BAFF seviyelerinin ITP’deki artışı, otoreaktif CD19+ B hücreleri ve CD+ T hücrelerinin yaşam süresini arttırdığı gösterilmiştir.
T hücre-ilişkili sitotoksisite ve NK hücre aktivitesi
Son 15 yılda T hücre ilişkili ITP’ler gösterilmiştir.

Yetersiz trombosit yapımı

Anormal megakaryopoez
Çalışmalar kemik iliğinde megakaryopoezin azaldığını, immatür megakaryositlerin arttığını göstermiştir.
Serum Trombopoetin (TPO) düzeyleri
TPO, esas olarak KC’de üretilen, daha az olarak da böbrekte ve kemik iliğinde üretilen bir glikoproteindir. Trombositopeni durumunda trombositler üzerine daha az bağlanan TPO, gidip megakaryositler ve hematopoetik kök hücreler üzerindeki c-Mpl reseptörlerine bağlanırlar. Sonuçta megakaryositlerin gelişimi ve trombosit üretimi stimule olur. ITP’li hastalarda ise, kemik iliğindeki bozukluğa bağlı olarak TPO artışı yeterince değildir. Normal veya hafifçe yükselmiş olarak bulunur.  Bu, dolaşan TPO düzeylerinin primer olarak sadece dolaşan trombosit sayısının düşüklüğüyle değil, aynı zamanda megakaryosit soyundan tüm c-Mpl eksprese eden hücrelerle de düzenlendiği fikrini doğurmaktadır.
Antiplatelet antikorların megakaryositopez üzerine etkileri
Megakaryositler de matürasyon dönemlerinde yüzeylerinde GP2b/3a veya GP1b/9 eksprese ettiklerinden, dolaşan antikorlar megakaryositleri de etkileyebilir ve intramedüller megakaryosit veya trombosit destrüksiyonunu provoke edebilir ve megakaryosit matürasyonunu engelleyebilir.

Enfeksiyon ilişkili trombositopeni

Moleküler benzerlik, HIV, HCV ve ilaçlardan kinin, trombositin GP3a’sına ait bir domaine karşı reaksiyon oluşturan, belirli bir IgG yanıtı oluşturtabilirler.
Diğer mekanizmalar, immün kompleks hastalığına bağlı hızlanmış platelet klirensi, değişen sitokin çevresi, defektif trombosit yapımına sebep olma, vs

POTANSİYEL İMMÜNOLOJİK MARKERLAR OLARAK OTOANTİKORLAR

GP2b/3a veya GP1b/9’ye karşı direk testler iyi bir spesifiteye (%78-93) sahiptir, ancak sensitivitesi (%49-66) o kadar iyi sayılmaz. İndirek testler ise nadiren pozitiftir.
(Autoimmun disease’s kitabından faydalanılmıştır)