HAİRY CELL LÖSEMİ (HCL)

HCL tüm lösemilerin ancak %2’sini ve lenfoid neoplazmların %1’inden daha azını oluşturmaktadır. Ortanca başlangıç yaşı 52 civarındadır. Erkeklerde 4 kat daha fazla görülür.  Beyaz ırkta 3 kat daha sık görülür.

Patogenezi büyük oranda bilinmemekteyse de çalışmalarda olguların neredeyse tamamında serin/treonin kinaz BRAF’da V600E aktive edici mutasyon tespit edilmektedir.  Refrakter HCL’li hastalarda BRAF inhibe edici tedaviye yanıt tanımlanmıştır.

İyonizan radyasyona maruz kalmak, EBV, organik kimyasallar, ağaç işçiliği ve çiftçilik yapmak potansiyel nedenler olarak düşünülmektedir.

HCL’nin geç fazda (preplazma veya postgerminal merkez hafıza B hücresi), aktive hafıza B hücreden kaynaklandığı varsayılır. Bu geç evredeki malign B hücresinin HCL’yle örtüşen bazı özellikleri vardır:

-          Klonal Ig hafif ve ağır zincir gen yeniden düzenlenmeleri ve monoklonal yüzey immünglobulin ekspresyonu

-          Hücre tarafından pan B yüzey antijenleri (CD19, CD20 ve CD22) ve erken plazma hücre belirteci (PCA-1) eksprese edilir. Erken evrelere ait B hücre belirteçlerini(CD10 veya CD21)   ise eksprese etmez.

-          Hücre ayrıca B hücrelerde sık rastlanmayan CD11c (monosit ve nötrofiller), CD25 (aktive T hücreler) ve CD103 (intraepiteliyal T hücreleri) gibi yüzey antijenlerini de eksprese eder.

-          Hastaların yaklaşık 2/3’sinde klonal karyotipik anormallikler bulunur. Kromozom 5 anormalliği hastaların yaklaşık %40’ında mevcuttur. Çoğunlukla trizomi 5, perisentrik inversiyonlar ve interstisiyel delesyonlar (5q13 gibi) şeklindedir.

BRAF mutasyonları, IGHV4-34 eksprese etmeyen HCL’li hastalarda eksprese edilen hastalık tanımlayıcı olay olarak önerilmektedir.  HCL varyanlarının ve IGHV4-34 içeren HCL’lerin klasik HCL’lerden ayrı oldukları da önerilmektedir. Yani BRAF mutasyonları klasik HCL’yi temsil etmektedir, ama spesifik değildir.

HCL hücresi fibronektin üretir ve birleştirir ve basic fibroblast growth faktör (bFGF, FGF-2), TGF-beta1 ve TNF-alfa gibi çeşitli sitokinlerin yapımında rol alır.  

HCL’yi diğer B hücreli lenfomalardan ayıran gen ekspresyonlarından birisi de ANXA1 gen (annexin A1) overekspresyonudur.

Klinik

HCL’li hastaların birçoğu splenomegali ve sitopenilerle ilgili semptomlarla prezente olurlar. 

Hastaların ¼’i splenomegaliye bağlı abdominal dolgunluk  veya rahatsızlık hissi vardır.  Spontan splenik rüptür de gelişebilir.

Hastaların ¼’i halsizlik, güçsüzlük ve kilo kaybı gibi sistemik yakınmalarla gelirler. Hastaların gece terlemesi ve ateş yakınmaları sık değildir.

Hastaların ¼’i morluklar ya da kanamayla gelebilirler. Rekürren enfeksiyonlar yaşamı tehdit edebilir.

Hastaların ¼’i ise asemptomatik olup klinisyenin fark ettiği splenomegaliler veya sitopenilerle fark edilirler.

Bazı hastalar vaskülitle berber olabilirler. Bu genellikle PAN veya kutanöz lökositoklastik vaskülit olabilir. Kemik ağrısı ya da görüntülemeyle kemik lezyonları nadirdir.

Fizik muayenede palpable splenomegali %80-90 olguda vardır. %25 hastada sol kotsal marjini >8cm geçer.

Hepatomegali (%20) yahut LAP (%10) HCL’nin majör özellikleri değildir. B semptomları HCL’de genellikle mevcut değildir.

Laboratuvar

Hastaların %60-80’inde pansitopeni mevcuttur. Monositopeni ve nötropeni sıktır.  LDH genellikle normaldir.  Anemi (%85), trombositopeni (%80), nötropeni (%80), monositopeni (%80), azotemi(%30), anormal KCFT (%20), hipergamaglobulinemi (%20), lökositoz (%10-20).

Periferik yayma:

HCL’li hastaların %90’ında PY’da hairy hücreler görülür. Genellikle görülen beya kürelerin %20’sinden azını oluşturur. Mamafi, lökositozu olan %10 hastada dolaşan hücrelerin büyük kısmı hairy hücrelerden oluşabilir. Çok az bir kısım hastada 200000/microL WBC olabilir.

Saçlı hücre denilen yapı mononükleer bir hücredir ve olgun bir lenfositin yaklaşık 2 katı ebattadır.  Çekirdek genellikle eksantriktir. Çoğunlukla ovaldir ama şart değil. Kromatin yapısı retiküler veya ağ benzeri görünümdedir, çekirdekçik ise yok veya belirgin olmayan şekildedir.

Kİ:

Dry tap durumu sıktır.  Aspirasyon genellikle sonuçsuz kalacağından tanı için biyopsi gerekir.  Kİ genellikle hiperselülerdir  (ancak %10-20 hastada hiposellüler olabilir) ve saçlı hüce infiltrasyonu diffüz ya da interstisiyel olabilir. Diğer low-grade B hücreli lenfoproliferatif hastalıkların aksine nodüler paternde Kİ infiltrasyonu nadirdir. 

Nükleusların biyoside “sahanda yumurta” şeklinde halo vermeleri Kİ’nde görülebilir.

Kİ biyopsisinin boyaması neredeyse her zaman retikülin fiberlerinden zengin bir boyama gösterir. 

Dalak, LN ve KC:

Dalak neredeyse her zaman histolojik kanıt sağlarken, hepatik sinüzoidlerin infiltrasyonu sürpriz olmaz. Dalak neredeyse her zaman histolojik kanıt sağlarken, hepatik sinüzoidlerin infiltrasyonu sürpriz olmaz. KC tutulumu varsa genellikle hafiftir ve sinüzoidlere sınırlıdır.

LN genellikle tutulmaz, ancak ileri vakalarda görülebilir..

Dalak, pratik olarak tüm vakalarda, kırmızı pulpanın genişlemesine ve bey az pulanın atrofisine bağlı olarak belirgin bir büyüme gösterir. Kırmızı pulpa kord ve sinüsleri tümör hücreleriyle infiltredir. Sahanda yumurta görülebilir. Kan gölleri ya da psödosinüsler de denen dilate sinüslerin eritrositlerle dolması ve bunun saçlı hücrelerle çevrelenmesi görülebilir.

İmmünfenotipleme

Saclı hücreler, olgun B hücre fenotipi gösterirler ve bir veya daha fazla ağır zincir ve monotipikvhafif zincir eksprese ederler.

Saçlı hücreler pan-B antijenleri çok fazla eksprese ederler (CD19, CD20, CD22 ve CD25) ve genellikle CD5, CD10, CD21, and CD23 ekspresyonundan yoksundurlar.

Saçlı hücreler karakteristik olarak  CD11c, CD103, CD123 ve cyclin D1 eksprese ederler.

HCL’lilerin büyük çoğunluğu (%74), diğer B hücre lenfomalarında eksprese edilmeyen Annexin A1 eksprese ederler. Annexin A1, mutlaka bir B hücre antijeniyle birlikte değerlendirilmelidir, çünkü miyeloid hücreler ve bazı T hücreler de annexin A1 eksprese edebilme yeteneğindedirler. Annexin A1 spesifikse de sensitivitesi sınırlıdır.

Mukozal lenfosit antijen, CD103, HCL için sensitif bir belirteçtir. Diğer pan B belirteçleriyle eş zamanlı ekspresyonu HCL’ iyi kuvvetle düşündürür. CD103, integrin ailesine aittir ve mukoza-ilişkili T hücreler ve bazı aktive lenfositlerde de mevcuttur.

Saçlı hücreler ayrıca CD11c ve CD25 üretiminde de iyidirler.

HCL-variyant:

Önceden HCL’nin bir alt tipi olarak düşünülüyordu ancak artık farklı bir antite olarak ele alınmaktadır. Nadirdir. HCL’den farklı olarak HCL-v’ta nükleus belirgindir ve ilik infiltrasyonu daha azdır. Genelde ekstrem lökositoz vardır. HCL’de görülen sitopeniler burada genelde yoktur.

Hem HCL hem de varyant lösemi CD20, CD22, CD11c ve CD103 esprese ederler. Varyant HCL’de CD25 üretimi olmaz. Varyant HCL CD123 için bulanık(Dim) ya da negatiftir. Anneksin A1 negatiftir. BRAF mutasyonları negatif gibi görünmektedir ama daha fazla çalışma yapılmalıdır.

PALYATİF BAKIMDA BULANTI VE KUSMANIN DEĞERLENDİRİLMESİ

Palyatif Bakım hastalarında, özellikle de kanserli hastalarda görülen bulantı ve kusmanın etiyolojisi multifaktöriyeldir. Yaşam kalitesini anlamlı bir şekilde etkiler.

Kanserli hastalardaki bulantılar tedaviden (RT veya KT), akut bir kanser komplikasyonundan (hiperkalsemi, malign bağırsak obstrüksiyonu), gastropareziden (otonomik disfonksiyon vs sebepli) veya ilaçların tetiklediği (opioidler, 5HT3 antagonistleri) konstipasyondan kaynaklanıyor olabilir.

KT veya RT alan hastalarda, proflaktik antiemetiklere rağmen bulantı ve kusma %40’a kadar görülmektedir.

RT’de en önemli faktör radyasyonun uygulandığı alan gibi görünmektedir. Total vücüt veya total nodal irradyasyon uygulanan hastalarda bulantı-kusma %90-100 civarındadır. Abdomino-pelvik, üst abdominal alanda %60-90 ve kraniyospinal, torasik, pelvik, boyun veya başa uygulanan irradyasyonda ise risk %30-60’tır. Akciğer veya ekstremitelere uygulanan irradyasyonda ise risk %0-10 kadardır.

KT’yle ilişkili olarak 3 tip bulantı-kusma tanımlanmıştır:

-       Akut emezis: kemoterapiyi izleyen 1.-2. saatlerde başlar ve genellikle 1.-6. saatler arasında pik yapar.

-        Gecikmeli emezis: KT’yi izleyen ilk 24 saatten sonra ortaya çıkar

-       Öğrenilmiş emezis: tedavi başlamadan önce, önceki KT’lere tepki olarak ortaya çıkar.

Mide bulantısı ve/veya kusmanın kemoterapi sırasında gelişme ihtimalini öngören tek en önemli faktör, kemoterapi ajanın intrinsik emetojinetisidir.

Kemoteropatik ajanlar emetojenitesine göre 4 seviyeye ayrılırlar:

Yüksek: >%90 emezis riski

Orta: %30-90 emezis riski

Düşük: %10-30, emezis riski

Minimal: <%10, emezis riski

Kombinayon rejimleri söz konusu olduğunda daha emetojenik olan ilaca göre değerlendirme yapılır ve yanındaki diğer ilacın katkısı da değerlendirilir. Yani ikisi de orta risk grubunda olan siklofosfamid ve doksurobisin, kombine edildiklerinde oldukça emetojenik olabilirler.

Uygun proflaksiye rağmen KT ilişkili bulantı veya kusma insidansı %40 civarındadır (Breakthrough). Konvansiyonel antiemetikler, kusma konusunda bulantıya nazaran daha başarılıdırlar.

Kanser tedavisi dışında da kanser hastaları bulantı ve kusmadan muzdarip olabilirler. Çeşitli yayınlarda %30-60 arasında bildirilmiştir. Her ne kadar yaşamın sonunda bulantı sıklıkla raporlanıyorsa da Edmonton Symptom Assessment Scale (ESAS)’a göre çoğu çok ciddi boyutta olmayabilir. Hayatın son 7 gününde sadece %20’si skor olarak ≥4’tür.

Patofizyoloji ve etiyoloji

Bulantı ve kusmanın patofizyolojik mekanizmaları farklılıklar arz eder. Kusma, her zaman şiddetli bulantının bir sonucu olarak görülemez, çünkü ikisini oluşturan sinirsel devreler biribirinden farklıdırlar.

Kusma, 4.ventrikül tabanında bulunan area postremadaki kemoreseptör triger zondan (CTZ) ve nükleus traktus solitariyus ve medulla oblangatanın retiküler formasyonu de içeren anatomik olarak belirgin olmayan bir alanda yer alan kusma merkezinden (VC)kaynaklanmaktadır.

CTZ’dan, vestibüler sistemden, yüksek kortikal alanlardan vetorakoabdominal organlardan gelen uyarılar VC’da integre olurlar. CTZ’un kemosensitif receptörleri kandaki emetik ajanları algılar ve bu bilgiyi komşu VC’a iletirler. CTZ bir kan-beyin bariyerine sahip olmadıklarından, toksinler dopamin 2 reseptörleri yoluyla CTZ’u aktive edebilirler.

Mekanoreseptörler aracılığıyla intestinal lümen içeriğini algılayan ve gastrik gerginliği algılayan abdominal vagal afferentler ve splanknik sinirlerden gelen periferal sinyaller veya Nükleus traktus solitariusta sonlanan bağırsak enterokromaffin hücrelerinden serbestleşen seratonin de emezise neden olabilir.

Kusma refleksi VC tarafından koordine edilir ve kortekse ihtiyaç duyulmaz. Oysa bulantı olması için hastada bilinçli bir uyanıklık durumunun ve serebral fonksiyon varlığını gerektirir.

Emetojenik kemoterapi alan hastalar içerisinde nörokinin-1 (NK-1) reseptör antagonistleri ve 5HT3 reseptör antagonistleri kusmayı bulantıya, (özellikle de gecikmiş bulantıya) göre daha iyi kontrol edebilmekte gibi görünmektedir.

Yemeği takiben birkaç saat içerisinde kusma ve abdominal muayenede çarpma-sıçrama (succussion splash) gözlemlenmesi gastrik çıkış obstrüksiyonuna veya gastroparezi varlığına işaret edebilir.

Gastroparezi veya obstrüksiyon durumunda bulantı genellikle kusma sonrası rahatlamaktadır. Tersine, ilaç, kimyasallar veya metabolik nedenlere bağlı persistan bulantılar kusmayla rahatlamamaktadırlar.

SİSTEMİK SKLEROZDA İNTERSTİSİYEL AC HASTALIĞI

Diffüz kutanöz SSc hastaları (el bileğini aşan deri tutulumu olan, gövdeyi bile tutabilen) hastalıklarının erken safhasında interstisiyel AC hastalığı riski altındadırlar.

Sınırlı kutanöz SSc hastalarda (deri sklerozunun ellerde sınırlı olduğu, distal ekstremitelere sınırlı skleroz ya da yüz ve boyun gibi tutulumlar), erken dönemde interstisiyel AC hastalığı riski çok yaygın değilse de ileri dönemlerinde AC tutulumu yaşayabilirler.

Erken dönemde interstisiyel AC hastalığı genellikle asemptomatiktir. Bitkinlik, hava açlığı, kuru öksürük sık semptomlar olabilir. Göğüs ağrısı sık değildir ve hemoptizi nadirdir.

interstisiyel AC hastalığındaki en karakteristik muayene bulgusu bibaziller inspiratuvar krepitasyondur. Çomak parmak çok sık değildir. Pulmoner HT’la daha sık birliktelik olsa da korpulmonale ile beraberlik de görülebilir.

Sistemik sklerozlu bir hastada dispne, öksürük, raller oluşursa, AC grafisinde veya AC fonksiyon testlerinde bozulma olursa interstisiyel AC hastalığından şüphe edilir.  Biyopsi nadiren gerekir.

Anti-topoizomeraz-1 (Anti-Scl-70), SSc-ilişkili interstisiyel AC hastalığı riskiyle ilişkilidir. Anti-U3 ribonükleoprotein (RNP), anti-U11/U12 RNP ve anti-Th/To gibi diğer SSc ilişkili antikorlar da artmış interstisiyel AC hastalığı riskiyle beraberdir ancak klinik önemleri tam net değildir.

SSc’ye bağlı pulmoner arteriyel HT’da sık rastlanan antisentromer antikorlar (ACA), YDUS 2017 interstisiyel AC hastalığı ile nadiren ilişkilidir.

Azalmış bir karbon monoksit difüzyon kapasitesi (DLCO) SSc ilişkili interstisiyel AC hastalığının ilk pulmoner fonksiyon testleri bozukluğu olabilirse de nonspesifiktir. Normal olması hastalığı dışlatmaz, zira sık olmasa da, radyolojik kanıt varken bile normal olabilir. Bu hastalarda DLCO azalması genellikle AC volümlerinde azalmayla orantılıdır. Dahası, DLCO’daki düşüş, SSc-ilişkili interstisiyel AC hastalığının ağırlığıyla da (HRCT ile değerlendirilen) korelasyon gösterir. Yine DLCO’daki azalma kötü sonlanımla ilişkilidir.

Direk grafi genellikle erken evrede pek bir şey vermez. Direk grafide görülebilecek değişiklikler: simetrik, retiküler veya buzlu cam tarzı opasitelerdir.

SSc ilişkili interstisiyel AC hastalığının HRCT incelemesinde en sık görünüm Nonspesifik interstisiyel pnömonidir (NSIP).HRCT’de periferal dağılımlı buzlu cam opasiteler görülür.  HRCT’deki en erken değişiklikler genellikle alt lobların posteriyor segmentlerinde dar, iyi tanımlanmamış, artmış yoğunluğa sahip subpevral kresentlerdir.  Hastalık ilerledikçe retiküler görünümle ve traksiyon bronşiyektazileriyle alakalı olarak volüm kaybı gelişir.

İnterstisiyel AC hastalığın derecesi FVC ile negatif korelasyon gösterir ve survivalın iyi bir öngördürücüsüdür.

SSc ilişkili interstisiyel AC hastalığında Bronkoskopi ve BAL’ın yeri interstisiyel AC hastalığın diğer sebeplerini ekarte etmektir. Çoğu hastada bu tetkikler gerekmeyebilir. Ancak ateş, prodüktif öksürük, hemoptizi, periferal kanda eozinofili veya görüntülemede fokal konsolidasyon gibi atipik özellikler gösteren hastalada bronkoskopi ve BAL endike olabilir.

SSc ilişkili interstisiyel AC hastalığı olan hastaların BAL’ında genellikle, ağırlıklı olarak nötrofil ve eozinofillerden oluşmak üzere granülosit sayısı artmış olarak bulunur. Bazen artmış lenfosit ve mast hücreleri de olabilir. Bu bulguların klinik önemi tartışmalıdır.

SSc ilişkili interstisiyel AC hastalığında AC biyopsisi nadiren gerekli olur. Görüntüleme yöntemlerinde SSc ilişkili interstisiyel AC hastalığı için atipik bulguların olması durumunda gerekli olabilir. Ya da bu bulgular bir granülomatöz hastslığa daha çok uyuyorsa, malignite şüphesi uyandırıyorsa, özellikle immünsupresif tedavi alan hastalarda AC enfeksiyonuna bağlı olduğu şüphesi varsa biyopsi gerekli olabilir.

SSc ilişkili interstisiyel AC hastalığında patolojik olarak en sık raporlanan tanımlama fibrotik NSIP’tır.

Predominant olarak tip 2 pnömositlerde ve alveolar makrofajlarda bulunan KL-6 isimli glikoproteinin düzeyleri, SSc ilişkili interstisiyel AC hastalığı olan kişinin serumunda yükselmiş olarak bulunur ve pnönonitisvarlığı ve radyolojik fibrozis skoruyla korelasyon gösteriyor olabilir. Seri KL-6 ölçümleri SSc ilişkili interstisiyel AC hastalığının takibinde ve tanısında faydalı olabilir.

SSc ilişkili interstisiyel AC hastalığında serum düzeyleri artan sürfaktan proteinleri A ve D ve de pulmoner makrofajlar tarafından bolca eksprese edilen CCL18 için de prognostik roller atfedilmektedir.

SSc ilişkili interstisiyel AC hastalığıyla HLA-B62, HLA-Cw0602 ve IRF5 genleri arasında ilişkileri gösteren çeşitli çalışmalar vardır.

İdiyopatik pulmoner fibrozisle kuvvetli ilişkisi olan MUC5B genetik polimorfimi ise SSc ilişkili interstisiyel AC hastalığında bir risk faktörü değildir.

BARRET ÖZEFAGUSU

BARRET ÖZEFAGUSU (BE)

Özefagus distalinde stratifiye skuamöz epitelin, malign potansiyeli olan kolumnar epitele dönüşmesi sonucu oluşur. GÖRH’nın bir sonucudur.

Endoskopik olarak kırmızımsı ve kadife benzeri dokusu olan kolumnar epitel, solgun ve parlak olan skuamöz epitelden kolayca ayrılabilir. Histolojik olarak metaplazi tanımlanmış olmalıdır. Mesela goblet hücreleri intestinal metaplazi için bir delil olarak kabul edilebilir. Bazı yazarlar gastrik mukus salgılayan hücreleri de metaplazi olarak kabul ederlerse de bu konu hala tartışmaya açık olarak kalmaktadır.

Barret özefagusu ayrıca kısa segment (metaplazik segmentin özefagogastrik bileşkeden <3 cm kadar uzanması) ve uzun segment (>3cm) olarak da sınıflanmaktadır. Açık ara daha fazla olan kısa segment BE, 1994 yılında tanımlanmıştır.

Bir başka sınıflama şekli de prag C (circumferential) ve M (Maksimum uzanım) kriterleridir. Veriler, BE’ndaki kanser riskinin metaplazik çizginin uzanımıyla ilişkili olduğunu düşündürmektedir. Ama bunun değerini benimsemek için henüz erken deniliyor.

BE epidemiyolojisiyle özefagiyal adenokarsinom epidemiyolojisi birbirine benzerdir.

Tanı esnasında ortalama yaş 55’tir. Sigara içimi ve beyaz ırka mensup olmak diğerleridir.

2000 yılından sonraki yayınlar temel alındığında non-displastik BE’ndaki kanser riski yıllık %0,5 olarak alınabilir. 2011’den beri yayınlanan yazılar dikkate alınırsa bu oran (%0,12-0,33) daha düşük olabilir.

Obezite (özellikle santral obezite), hem BE için hem de adeno ca için risk faktörüdür.

Hp sıklığının azalması da adeno ca sıklığının azalmasıyla ilişkili diyen birçok çalışma yayınlanmıştır. Özefagiyal adeno ca gelişme riskinin azalmasıyla ilişkili gibi görünen diğer faktörler arasında aspirin NSAİİ ve meyve sebze ağırlıklı diyet sayılabilir.

Özefagusun skuamöz hücreli kanseri için güçlü risk faktörleri olarak bilinen sigara ve alkol, adeno ca riskini ancak belirli bir miktar artırır. Hatta alkol arttırıyor gibi de görünmemektedir.

Neticede Özefagiyal adeno ca insidansı artmıştır ve bunun 2. Dünya savaşı sonrası bitkilerde kullanılan riske bağlı olduğu fikri yaygındır.

Bazı biyomarkerlar araştırılmakta ve iyi sonuçlar alınıyor olmasına rağmen BE tanısında biyomarkerların rutin kullanımı aşamasına henüz gelinebilmiş değildir.

BE’nda, endoskopik olarak dizplazi de genelde silik bulgular vardır ya da hiçbir bulgu yoktur. Dolayısıyla 4 kadran biyopsisi bile bazı kanserleri atlayabilir.

BE’nda toplam yıllık kanser riski %0,25 olarak tahmin edilmektedir.

 Tedavi

BE olan GÖRH’lü hastaların tedavisi aslında BE olmayandan farklı değilşdir. Ama günümüzdeki otörler genellikle asit bakılamak için başlangıç ve devam tedavisinde PPi kullanımına önem verirler. Asit reflüsü, BE’nda karsinogeneze katkıda bulunur.

Eldeki verilere dayanarak, sadece kanserden korunmak amacıyla cerrahi işlem yapmak (fundoplikasyon) uygun değildir.

Aspirin ve NSAİİ’ın BE ve adeno ca da iyi yönde etkileri gösterilmişse de; henüz kar/zarar yönü nedeniyle tedavide kullanımına yeşil ışık yakılmamıştır.

BE için endoskopik izlem konusunda bir görüş birliği bulunmamaktadır. AGA ve ACP gibi dernekler BE’nda endoskopi için bazı risk faktörlerinin varlığını esas almışlardır: kronik GÖRH, ≥ 50 yaş hasta, erkek cinsiyet, beyaz ırk, hiatal herni, yüksek BMI, intraabdominal yağlanmada artış, noktürnal reflü semptomları ve sigara

Endoskopik terapiler

İki tipi vardır:

1.   Endoskopik ablatif terapi: ısı (lazer, elektrokoagülasyon, argon plazma koagülasyon veya radyofrekans enerji), soğuk (kriyoterapi) veya fotokimyasal enerji kullanılarak yapılır.

2.   Endoskopik mukozal rezeksiyon

Endoskopik eradikasyon tedavisi denilince akla bu iki yöntemin kombinasyonu gelmelidir.

 

İMMÜN TROMBOSİTOPENİ (ITP)

Yetişkinlerin ve çocukların otoimmun kazanılmış bir hastalığıdır. Kanama riskine yol açan geçici trombositopeni vardır.

Dalakta antikor ilişkili trombosit haraplanması hâkim hipotezdir.

Yakın zamanlarda uluslararası bir çalışma grubu ITP tanısı için trombosit sayısının 100g/L’den daha az olması gerektiği önerisini ortaya koymuştur. Tanı anındaki hastalara artık “yeni tanı”, 3-12 ayda sonlanan hastaya persistan ve 12 aydan daha uzun süren hastalığa da kronik ITP şeklinde isimlendirmeyi önerdiler.

Primer ve sekonder olarak da sınıflandırılmaktadır. Ciddi olarak nitelendirmek için trombosit sayısına bakılmaksızın kanama varlığı aranır. Refraktör denilebilmesi için splenektomiden fayda görmemiş olması gerekir.

TANI

Tanı hala bazı otoimmun dışı sebeplerin ve sekonder ITP nedenlerinin dışlamasına dayanmaktadır.

Tanı için uğraşıyorken H.pylori için üre nefes testi ve HİV ve HCV serolojisi unutulmamalıdır.

Kadınlarda insidans hafifçe yüksektir. Yaş arttıkça cinsiyete bağlı olmaksızın insidans artar.

ITP’nin en sık başlangıç manifestasyonu mukokutanöz kanamadır. Trombosit sayısı, tek başına yeterli olmasa da, daha ciddi kanamanın öngördürücüsüdür. 10x10⁹/L değerinin altındaki trombosit sayısı intrakraniyal hemoraji veya diğer iç organ kanamaları gibi ciddi kanamalar için risk oluşturur. Eğer trombosit değeri 20x10⁹/L’den fazlaysa intrakraniyal hemoraji nadirdir. Kanama riski yaşlı hastalarda ve daha önceden kanama öyküsü olan hastalarda daha fazladır.

Kronik ITP’li hastaların %5-11’i remisyona girebilmektedir (tam veya değil).

OTOİMMÜN ÖZELLİKLER

2010’daki uzlaşma raporunda otoimmun markerlerin sistematik olarak taranması önerilmemektedir.

Antifosfolipid antikorlar: ITP’li hastaların neredeyse yarısında antikardiyolipin antikorlar veya LA vardır. Bunlar trombosit sayısıyla, kanamanın ciddiyetiyle, yaşla, cinsiyetle ilişkili değildir. Antifosfolipid antikorların varlığı ITP’de tedaviye verilen yanıtla da ilişkili değildir. Antifosfolipid antikorların varlığının trombotik olaylara predispozisyon yapıp yapmadığı konusu tartışmalı kalmıştır. Tromboza neden olma konusunda LA’nın, antikardiyolipine göre daha etkin olduğu düşünülmektedir. Yani ITP+LA tespit edilen, tedaviyle normal trombosit sayısına ulaşan hastanın tromboz riski, normal popülâsyona göre artmış görülmektedir.

Antinükleer antikorlar: ANA, ITP’li hastaların %30’unda pozitiftir. Bu hastaların ne kadarında SLE gelişme riski vardır, ANA bunu bize göstermekte yetersiz kalır. Tek başına prediktör değildir.

Antitiroid antikorlar: ITP’li hastaların yaklaşık %10’u takipte klinik olarak aşikâr hipertiroidizm geliştirirler.

Evans sendromu:

Otoimmun hemolitik anemi ve ITP birlikteliği vardır. Beraberinde direk antiglobulin testi pozitifliği ve/veya altta yatan bilinen bir sebep olmaksızın immun nötropeni vardır. İki ayrı sitopeni beraber de bulunabilir ya da aralarında aylar veya yıllar olabilir ki, bu da Evans sendromu tanısını geciktirir.

Evans sendromu, gerek otoimmun hemolitik aneminin, gerekse de ITP’nin tekrarlayan Relaps ve remisyon epizotlarıyla gider. ITP epizotları Otoimmun hemolitik anemiye göre daha sık ve daha ağır oluyor gibi görünmektedir. Ana ölüm nedenleri hemoraji veya sepsisle bağlantılıdır.

Kortikosteroid ± ivIg tedavisi akut hastalıkta en iyi ilk-sıra ilaç tercihtir. İkinci-sıra ilaç olarak en iyi seçenek siklosporin, MMF, sonra multi-ajan tedavi veya Rituximab gibi görünmektedir.

SLE

SLE seyrinde ITP %30 gibi sık bir düzeyde görülebilir ve %5 hastada başlangıç manifestasyonu olabilir. ITP’li hastaların ise %5 kadarında SLE gelişebilir.

SLE gelişmesindeki risk faktörleri: yaşlı hasta, kadın, kronik ITP’li olmak ve yüksek ANA titreleri

Trombositopeni kalp ve böbreklerde hasar riskinin yüksek olduğu daha ciddi hastalık durumuyla koreledir. Trombositopeni SLE’li hastaların yaşam beklentisiyle negatif bir korelasyon ilişkisi içerisindedir.

Primer immun yetmezlik

Common variable immun yetmezlik (CVID), otoimmun lenfoproliferatif sendrom (ALPS), WiskottAldrich sendromu/X-linked trombositopeni (WAS/XLT), ve velocardiofacial (VCF)/DiGeorge sendromu gibi hastalıklarda ITP izlenir.

Genetik özellikler

WiskottAldrich sendromu gibi hastalıklara eşlik eden durumları göz önünde tutmak lazım. Ailesel bağlantıyla ilgili çalışmalar sınırlıdır.

PATOLOJİK EFFEKTÖR MEKANİZMALAR

Önceden beri ITP’li hastaların trombosit ömürlerinin daha kısa olduğu bilinmektedir. Eskiden kronik ITP’li hastalarda meselenin sadece trombosit otoantikorlarının neden olduğu trombosit hasarlanması olduğu düşünülmekteydiyse, artık suboptimal trombosit üretiminin de katkısının olduğu görülmektedir.

Artmış trombosit hasarı

Antikor ilişkili trombosit hasarlanması

Antikorlar trombositlerin çeşitli glikoproteinlerine karşı oluşmaktadır. Bunlardan ilk tespit edileni GP2b/3a’dır. GP1b/9 veya GP1a/2a diğerleridir.

Antijen sunan hücreler (APC)

Antijenle kaplı trombositler, RES’deki makrofajlara Fcγ reseptörleri  (FcγR) aracılığıyla bağlanırlar ve sonra internalize edilip degrade edilirler. Hasarlanma esas olarak dalak ve KC’de gerçekleşir. FcγRIIB gibi inhibitör reseptörlerle FcγRIIA ve de FcγRIIIA gibi aktivatör reseptörlerin sayısal dengeleri ITP’li hastada önemli role sahip gibi görünmektedir. ITP’de inhibitör reseptörlerde down regülasyon olduğu düşünülmektedir. Bazı çalışmalarda da FcγRIIIA overekspresyonuna neden olan FcγRIIIA polimorfizmlerinden bahsedilmektedir.

CD4⁺ Th hücreleri

İyi bilinen anormalliklerden birisi CD4⁺ Th hücrelerinin ITP’li hastaların periferal kanında oligoklonal birikimidir.

GP2b/3a’ya karşı otoreaktif T hücrelerin varlığı ITP’li hastalarda gösterilmiştir.

Th1/Th2 oranının aktif ITP’de Th1 lehine arttığını gösteren birçok çalışma vardır.

Th1, IL2 ve IFN-γ sağlıklı kontrollere nazaran ITP’li hastalarda daha artmışken; Th2, IL4 ve IL5 aktif ITP’de suprese olmaktadır.

Aktif ITP hastalarında CD4⁺ CD25⁺ düzenleyici T hücreleri (Treg) hem sayı olarak hem de baskılama kapasitesi olarak azalmıştır.

Otoreaktif B hücreleri

Plazma B cell activating faktör (BAFF) ve BAFF mRNA seviyeleri ITP’li hastalarda artmışken, remisyondaki hastada bunların normal düzeyde olduğu gözlemlenmiştir.

Artmış BAFF seviyelerinin ITP’deki artışı, otoreaktif CD19⁺ B hücreleri ve CD⁺ T hücrelerinin yaşam süresini arttırdığı gösterilmiştir.

T hücre-ilişkili sitotoksisite ve NK hücre aktivitesi

Son 15 yılda T hücre ilişkili ITP’ler gösterilmiştir.

Yetersiz trombosit yapımı

Anormal megakaryopoez

Çalışmalar kemik iliğinde megakaryopoezin azaldığını, immatür megakaryositlerin arttığını göstermiştir.

Serum Trombopoetin (TPO) düzeyleri

TPO, esas olarak KC’de üretilen, daha az olarak da böbrekte ve kemik iliğinde üretilen bir glikoproteindir. Trombositopeni durumunda trombositler üzerine daha az bağlanan TPO, gidip megakaryositler ve hematopoetik kök hücreler üzerindeki c-Mpl reseptörlerine bağlanırlar. Sonuçta megakaryositlerin gelişimi ve trombosit üretimi stimule olur. ITP’li hastalarda ise, kemik iliğindeki bozukluğa bağlı olarak TPO artışı yeterince değildir. Normal veya hafifçe yükselmiş olarak bulunur.  Bu, dolaşan TPO düzeylerinin primer olarak sadece dolaşan trombosit sayısının düşüklüğüyle değil, aynı zamanda megakaryosit soyundan tüm c-Mpl eksprese eden hücrelerle de düzenlendiği fikrini doğurmaktadır.

Antiplatelet antikorların megakaryositopez üzerine etkileri

Megakaryositler de matürasyon dönemlerinde yüzeylerinde GP2b/3a veya GP1b/9 eksprese ettiklerinden, dolaşan antikorlar megakaryositleri de etkileyebilir ve intramedüller megakaryosit veya trombosit destrüksiyonunu provoke edebilir ve megakaryosit matürasyonunu engelleyebilir.

Enfeksiyon ilişkili trombositopeni

Moleküler benzerlik, HIV, HCV ve ilaçlardan kinin, trombositin GP3a’sına ait bir domaine karşı reaksiyon oluşturan, belirli bir IgG yanıtı oluşturtabilirler.

Diğer mekanizmalar, immün kompleks hastalığına bağlı hızlanmış platelet klirensi, değişen sitokin çevresi, defektif trombosit yapımına sebep olma, vs

POTANSİYEL İMMÜNOLOJİK MARKERLAR OLARAK OTOANTİKORLAR

GP2b/3a veya GP1b/9’ye karşı direk testler iyi bir spesifiteye (%78-93) sahiptir, ancak sensitivitesi (%49-66) o kadar iyi sayılmaz. İndirek testler ise nadiren pozitiftir.

(Autoimmun disease’s kitabından faydalanılmıştır)

MEMBRANÖZ NEFROPATİ- OTOİMMÜNİTE

Membranöz nefropati (MN), ışık mikroskobunda kapiller duvar kalınlaşması, IF’da kapiller duvarda IgG ve C3 için granüler boyanma ve EM’nda subepiteliyal depolanmayla karakterizedir. Erken dönemde IM veya IF’da belirgin değişiklikler olmayabilirken, EM’nda subepiteliyal depolanmaların erken dönemde bile gösterilmesi, tanı açısından büyük fayda sağlayabilir.

MN’li hastaların yaklaşık %70-80’inde tip-m fosfolipaz A₂ reseptör antikorları (anti-PLA₂R) ELİSA yöntemiyle gösterilebilmektedir. Sekonder MN’li hastalarda bu antikorlar genellikle bulunmaz.

 Anti-PLA₂R seviyeleri proteinürinin derecesiyle ve hastalığın aktivitesiyle korelasyon içerisindedir. Bu Rituximab tedavisini takiben proteinüriden daha önce kaybolmaktadırlar. Yani immünolojik remisyon önce renal remisyon daha sonra olur.

IF’la renal biyopside PLA₂R ekspresyonundaki artışın gösterilmesi dolaşan antikorlarla korelasyon göstermektedir ve belki de daha sensitiftir, çünkü bazı seronegatif hastalar dolaşan antikorlar kaybolduğunda bile, IF’da hala glomerüler PLA₂R gösterebilirler.

Transplantasyon sonrası 4 ay içerisinde tekrarlayan PLA₂R ilişkili MN’li hastaların çoğunluğunda anti- PLA₂R antikorları pozitiftir.

2009 yılından beri gündemde olan anti-PLA₂R, ilerleyen çalışmalarda MN için patognomik olarak sınıflanmaya başlanılmıştır.

Dolaşan anti-PLA₂R antikorlarını oluşturan ve de subepiteliyal depolanmada bulunan esas IgG alt grubu IgG4’tür. IgG1 altsınıfının erken dönemlerde IF’da sıklıkla dominant olduğu gözden kaçmamalıdır.

Membranöz lupus nefritinde ise IgG1, IgG2, IgG3 IF boyamada predominanttır.

Maligniteyle ilişkili sekonder MN’de ise IgG1 ve IgG2 predominant olma eğilimindedir.

IgG4 ilişkili hastalıkla MN arasında ilişki kurulmaktadır. IgG4 ilişkili hastalıklı hastaların yaklaşık %50’sinde tübulointerstisiyel nefrite MN eşlik etmektedir. IgG4 ilişkili hastalığa bağlı glomerüler immün depozitler de primer olarak IgG4’tür ancak IF boyamada anti-PLA₂R negatiftir. Üstelik dolaşımdada anti-PLA₂R tespit edilmemiştir.

İdiyopatik MN’li hastalarda %2-5 oranında trombospondin tip 1 domain-containing 7A (THSD7A) isimli bir antikor da tanımlanmıştır.


Kaynak kitap:

Organ-Specific Autoimmune Diseases›Glomerular Autoimmune Diseases›Glomerulopathies

NON-HODGKİN LENFOMANIN KLİNİK PREZENTASYONU VE TANISI

Hastalık sürecinde yaklaşık %50’sinde sekonder ekstranodal hastalık bulunmaktadır. Tanı esnasında hastaların %10-35’inde primer ekstranodal lenfoma bulunabilir.

Primer GİS lenfoması olan hastalar anoreksi, kilo kaybı, bulantı-kusma, kronik ağrı, abdominal dolgunluk, erken doyma, viseral obstrüksiyon semptomları, akut perforasyon veya hemorajiyle gelebilirler. Bazı hastalar malabsorbsiyon sendromuyla prezente olabilir.

Primer SSS lenfoması olan hastalar baş ağrısı, letarji, fokal nörolojik semptomlar, nöbetler, paraliziler, spinal kord basıları veya lenfömatöz menenjitle gelebilirler.

Hastalar onkolojik bir acille karşımıza gelebilirler.

Açıklanamayan bir anemi, trombositopeni, ya da lökopeni,

Hiperkalsemi: aslında tanı anında HTLV-1 ilişkili erişkin T hücreli lösemiyi katmazsak hiperkalsemi mutad değildir. Hastaların %15’inde hastalığın seyri sırasında hiperkalsemi gelişir.

Hiperürisemi: tanı anında mutad değilse de tedavide sık ortaya çıkar.

LDH: artmış serum laktat düzeyleri, hele de normalin 2-3 katına çıkmışsa kötü prognozla ilişkilidir. Sebepleri ne olabilir; tümör hasarı, KC’in yoğun infiltrasyonu, eşzamanlı hemolitik anemi

Monoklonal bir IgM spike’ı elektroforezde tespit edilebilir. Rölatif olarak büyük M-spike’lar daha ziyade lenfoblastik lenfomalarla ilişkilidir. Özellkle küçük lenfoblastik lenfoma/KLL ve ekstranodal marjinal zone lenfoma daha küçük M-spike’larla ilişkili olabilir.

Paraneoplastik sendromlar NHL için sık beklenen durumlar değildir.

Bazı enfeksiyon ajanlarıyla ilişkili oldukları lenfomalar

Helicobacter pylori – Gastrik lenfoma

EBV – Burkitt lenfoma

Human herpes virüs tip 8 (HHV-8) – primer effüzyon lenfoması YDUS-2017

HTLV-1 – human T hücreli lösemi/lenfoma

Campylobacte jejuni – mediteriyan lenfoma

Chlamydia psittaci – oküler adneksal lenfoma

Borrelia afzelii – kutanöz T hücreli lenfoma

Hepatit C virüsü – splenik marjinal zone lenfoma

Mucobacreium tuberculosis, EBV – piyotoraks ilişkili lenfoma

Kemoterapi veya radyoterapi öyküsü, immünsüpresif ajan kullanım öyküsü, organ nakli, altta yatan RA, sjögren S, SLE, Hashimoto tiroiditi gibi otoimmün hastalık…

Kalıtsal durumlar: klinefelter sendromu, chediak-Higashi S., Ataxia tlenjiektazi S., common variable immundeficiency hastalığı, wiscott-Aldrich sendromu, Bloom sendromu vs

Multisentrik Castleman’s hastalığı, HIV-1 enfeksiyonu, kazanılmış agamaglobulinemi, iyatrojenik immünosüpresyon vs

Kazanılmış anjiyoödem, çölyak hastalığı (dermatitis herpetiformis), inflamatuvar barsak hastalıkları…

Fenitoin, TNF antagonistleri, saç boyaları, böcek ilaçları, bitki ilaçları, dioksin vs.

Sistemik B semptomlar: NHL’lı hastaların %40’na yakınında ateş (>38^◦C), kilo kaybı (açıklanamayan >%10 kilo kaybı) veya gece terlemeleri vardır. Daha agresif formlarda B semptomlar daha fazladır.

Nedeni bilinmeyen ateş: NHL nedeni bilinmeyen ateşin sık nedenlerinden birisidir.

LAP: NHL’da hastaların 2/3’sinden daha fazlası periferal LAP’la gelirler.

Hastaların yaklaşık %20’sinde mediastinal LAP vardır. Hastaların %3-8’inde Vena kava süperior sendromu var olabilir. Plevral veya daha az olarak perikardiyal effüzyon olabilir. Şilotoraks görülebilir.

İndolen lenfomalarda diffüz hepatomegali sık olmasına rağmen KC’in sentetik fonksiyonları sıklıkla etkilenmez. Daha agresif lenfomalarda ise KC dokusuyla ayrılabilen sınırlı hepatik kitleler görülebilir. Batın içi lenfomalar genellikle çok semptom vermezler. Obstrüksiyona bağlı şilöz asit olabilir.

Ekstranodal tutum : hastaların neredeyse %50’sinde olur ve tanı anında NHL’lı hastaların %10-35’inde primer ekstranodal lenfoma olarak bulunabilirler. Ekstranodal tutulumun en sık bölgesi GİS’tir. Bunu deri takip eder. Ekstranodal tutuluma bağlı semptomlar indolen tiplerde sık değildir, buna karşın daha agresif lenfomalarda sıktır.

Testiküler NHL, NHL’ların %1’ini yaparken, ekstranodal lenfomaların %2’sini yapar. Gel gör ki, 60 yaş üzei erkek kanserlerinden testisi etkileyenlerin sıralamasında 2.dir.

Kemiğin NHL’sı genellikle dissemine hastalığın bir parçasıdır, ama soliter lezyon olarak da çıkabilir

Epidural spinal kord basısı (ESCC), NHL’lıların %0,5-6,6’inde bulunabilir ve güç kaybı irreversibl motor, duysal ve/veya otonomik fnksiyon kaybıyla sonuçlanabilir.

Primer SSS lenfoması NHL’ların sadece %1’ini oluşturmaktadır.

Renal tutulum (%2-14) genellikle agresif formlarla beraber olur. Ancak renal yetmezlik belirtileriyle başvuru nadirdir.

Eğer FDG-avid (tutan) bir histolojik subtiple karşı karşıyaysak evrelemede ei iyi görüntüleme yöntemi PET/BT’dir.  FDG tutma durumu iyi değilse (FDG nonavid) sade BT kullanılır. Lenfomalar içerisinde nodal lenfomaların bazı istisnalar dışında FDG-avid oldukları kabul edilir. Bu istisnalar: KLL/SLL, lenfoblastik lenfoma/waldensröm makroglobulinemisi, mikozis fungoides, marjinal zone lenfoma

Biyopsi

Biyosi tanı ve evrelemede şarttır.

Lenf nodunda şunlar varsa yerine, lokalize olup olmamasına bakılmaksızın, eğer diğer tanısal testlerle başka bir tanı desteklenemiyorsa biyopsi yapılmalıdır: belirgin büyüme, 4-6 haftadan uzun sürme, boyutta progresif büyüme.

Lenf nodu büyüklüğü 2,25 cm² veya tek bir kenarı 2 cm’den büyükse tanısal erim daha iyidir. 1 cm’en ufak lenf nodları doğru düzgün bir tanı vermekten çoğunlukla uzak kalır.

Genişlemiş periferal lenf nodları daha kolay ulaşıldığından ve nispeten daha iyi tanısal verime sahip olduklarından tercih edilirler. Periferal LAP yoksa BT ile igne biyopsisi ya da laparoskopik biyopsiler kullanılabilir.

İİAB, flow sitometrik immünfenotipleme ile kombine kullanıldığında reaktif B hücre hiperplazileriyle klonal B hücre neoplazmlarını ayırmada oldukça kullanışlıdır. Bununla beraber daha doğru bir tanı için lenfomalarda doku biyopsisinin gerekliliği üzerinde konsensüs vardır.

Yani eksizyonel biyopsi gereklidir ve iğne biyopsisiyle tanı konulmaz.

Ama ulaşılamayan noktalarda görüntüleme eşliğinde yapılan biyopsilerle yeterli doku sağlanabilir.

CD3	T hücreler	Tüm T hücrelerinde sentezlenir. Diğer hücre tiplerinde olmaz
CD4	T hücre alt grup	Predominant olarak hepler/inducer T hücreler
CD8	T hücre alt grup	Sitotoksik T hücrelerde predominant; ayrıca NK hücrelerin de 2/3’ine kadarında eksprese edilir
CD19 veya CD20	B hücreler
CD16	NK hücreler	Bazı NK hücreler CD16 eksprese etmeyebilir
CD56	NK hücreler	NK hücrelerin büyük kısmında eksprese edilir
CD57	NK hücreler	NK hücrelerin büyük kısmında eksprese edilir; CD16, CD56 ve CD57
CD45RA	Naif T hücreler
CD45RO	Hafıza T hücreler

Tüm NHL’lı hastaların %30-50’sinde kemik iliği tutulumu gerçekleşmektedir. Bu durum indolen tiplerde daha sık rastlanır.agresif ve çok agresif NHL’larda kemik iliği tutulumu %18-36 iken, bu oran indolen NHL’larda %40-90’dır.

NHL’nın kemik iliği tutulumu genellikle fokal olmaktaysa da nadir vakalarda daha yoğun olabilir. Klinik olarak kemik iliği tutulumu pansitopeni ve sistemik tutulumla prezente olmaktadır.

Kemik iliği biyopsisinin verimi evre 1 ve 2 hastalıkta çok iyi değildir.

Evre	Tutulum	Extranodal (E) durum
Sınırlı
1	Tek nod ya da bir grup komşu nod	Nodal invazyon olmaksızın tek ekstranodal lezyon
2	Diaframın tek tarafında ≥2 lenf nodu	Sınırlı komşu ekstranodal yayılımla birlikte Evre 1 veya 2 LN tutulumu
2 bulky	2+Bulky hastalık
İlerlemiş
3	Diaframın her iki tarafında LN tutulumu,; dalak tutulumuyla beraber diafragma üstünde LN tutulumu
4	Ek komşu olmayan ekstralenfatik tutulum