DİYABETİK NÖROPATİ: GİS: Diyabetik Gastroparezi

Birçok çalışmada, diyabetik hastaların GİS semptomları yaşamalarının diğer bireylere göre daha fazla olduğu gösterilmiştir. Üst GİS semptomları uzun hastalık süreli tip 1 diyabetiklerde sık görülür.

Diyabetik hastalardaki gastroparezinin gerçek prevalansı bilinmemektedir. Toplum bazlı bir çalışmada semptomatik gastroparezinin 10 yıllık insidansı tip 1 ve tip 2 diyabette sırasıyla %5 ve %1 olarak bulunmuştur.

Diyabetik diyarenin tahmini prevalansı %8-22 arasında değişmektedir. Gerçek prevalansının daha az olduğu düşünülmektedir. Yani rakamlar net değildir.

GÖRH

Diyabetik hastalarda GÖRH için birkaç olası mekanizma vardır:

Otonomik nöropatiye bağlı azalmış LES basıncı, hiperglisemiye bağlı transiyent LES relaksasyonlarının sayısının artması, tubüler özefagusun klirens fonksiyonunun bozulması, veya gecikmiş gastrik boşalma.

Gastroparezi

Gastroparezi; mekanik obstrüksiyon olmaksızın bulantı, kusma, erken doygunluk hissi, şişkinlik ve/veya üst abdomende ağrı semptomları eşliğinde gastrik boşalmanın gecikmesi olarak bilinir.

Diyabetik Gastroparezinin, gastrik fonksiyonun bozulmuş nöral kontrolüyle ilişkili olduğu düşünülmektedir. Anormal miyenterik nörotransmisyon, nitrik oksit içen inhibitör sinirlerin bozukluğu ve düz kas fonksiyon bozukluğu tanımlanmıştır. Morfolojik anormallikler bazı otonomik gangliyonlarda inflamatuvar değişiklikleri de içerir. Vagal problemler de olabilir.

Bununla beraber, diyabetik hastalardaki gastrik boşalma anormallikleri ne manometride gastroduodenal motiliteyle ne de otonomik nöropatinin klinik indeksleriyle güçlü korelasyon içindedir. Diyabet semptomlarıyla gastrik boşalma arasındaki ilişki de zayıftır.

Gastrik boşalmayla postprandiyal hiperglisemi arasında iki yönlü güçlü ilişki vardır. Plazma glukoz konsantrasyonunda akut bir artış gastrik duysal ve de motor fonksiyonları etkiler. Diyabetik nöropatili hastalarda hiperglisemi, gastrik elektriksel aktiviteyi stimule eder (taşigastri), buna karşılık normal glisemik durumda elektrik ritim normal olabilir. Sağlıklı kontrollerde ve tip 1 DM’lularda, hiperglisemi durumlarında proksimal mide gevşemektedir; açlıkta ve yemek sonrası antral basınç dalgasının sıklığını, yayılımını ve kasılma amplitüdünü suprese eder. Bunların sonucu olarak da gastrik boşalma gecikir. Ek olarak, kan glukozunun postprandiyal normal aralıkta yükselmesi de boşalmayı yavaşlatır. Akut hipergliseminin gastrik boşalmaya olan etkisi çok fazla çalışılmamışsa da kan glukoz konsantrasyonuyla bağlantılı gibi görünmektedir.

Hipoglisemide ise işler tersinedir. Hasta gecikmiş boşalma durumundayken dahi hızlanmış gastrik boşalma gerçekleşir.

Aslında tüm bunlar normal fizyolojiye paralel gidişata işaret ediyor gibidir. Yemek gelir ve ince bağırsakta besinlerin serbestleşmesine göre mide boşalım hızı ayarlanır.

Kronik hipergliseminin gastrik boşalmaya olan etkileri daha az bilinmektedir. Yine de kanıtlar az olsa da gastrik boşalmayı yavaşlattığı düşünülmektedir.

Klinik

Gastroparezi klinikte bulantı, kusma, karın ağrısı, erken doygunluk hissi, postprandiyal dolgunluk, şişkinlik ve ciddi olgularda kilo kaybıyla karşımıza çıkabilir.

Tanı

Şüphelenilen hastalarda sintigrafiyle gastrik boşalmanın gecikmesi gösterilir.

Tedavi

Diyabetik gastroparezi progresif değildir ve tedavi semptomların hafifletilmesine yöneliktir. İyi glisemik kontrol, diyet modifikasyonu ve antiemetik (difenhidramin, ondansatron, proklorperazin) ve prokinetik ajanların verilmesi (Metoklopramid, domperidon, sisaprid, makrolidler) birincil tedaviyi oluştururlar.

İnkretin bazlı tedaviler, pramlintide ve GLP1 analogları (exenatide gibi), gastroparezinin medikal tedavisi oturtulmadan başlanılmamalıdır, zira gastrik boşalmayı yavaşlatırlar. Bu etki DPP4 inhibitörlerinde görülmemiştir.

Metoklopramid (dopamin 2 reseptör antagonisti, 5-HT4 agonisti, %-HT4 reseptör antagonisti), diyabetik gastroparezide ilk sıra tedavidir. Antral kontraksiyonları arttırır ve fundus relaksasyonunu azaltır. Metoklopramid, 12 haftaya kadar kullanımda DM gastroparezi için FDA onayına sahiptir.

Metoklopramid’in yan etkileri: anksiyete, yorgunluk, depresyon, hiperprolaktinemi ve QT uzamasıdır. Distoni ve tardif diskinezi yapma potansiyeli de vardır.

Metoklopramid’e yanıt alınamayan hastada domperidon (dopamin 2 antagonist) verilebilir. Ama sıkıntılı bir ilaçtır. Çoğu ülkede piyasada yok. Kardiyak aritmileri arttırmaktadır. İlaç etkileşimleri fazladır.

Yukarıdaki ajanlara yanıt alınamayan hastalarda gastrostomi/jejunostomi kateterleri koymaktan, cerrahi girişime kadar yöntemler vardır. Trisiklik antidepresanların bulantı kusma gibi sıkıntıları azalttığı çalışmalar vardır.

Endoskopik olarak transpilorik stend yerleştirilmesinin faydalı olduğu çalışmalar da vardır. Pilorotomi de seçenek olarak sunulmuştur. Bunların RCT’si yeterli değildir.

Diyabetik gastroparezi tedavisinde “gastrik elektriksel stimulasyonun”, semptomların şiddetini ve gastrik boşalmayı iyi yönde etkilediği gösterilmiştir. Aynı etki idiyopatik veya post-cerrahi gastroparezilerde elde edilememiştir.

Camicinal ve relamorelin; DM gastroparezi tedavisinde araştırma aşamasında olan ajanlardır.

Tablo 1

Budd-Chiari Sendromunun major nedenleri

Maligniteler: En sık HCC

Enfeksiyonlar ve KC’in benign lezyonları

Hiperkoagülabilite durumları: OKS kullanımı, gebelik, Faktör 5 Leiden mutasyonu, protrombin gen mutasyonu, Antifosfolipid antikor sendromu, antitrombin 3 eksikliği, protein C/S eksiklikleri, PNH, JAK2 mutasyonları

Behçet Hastalığı

İnferiyor vena kavada ve/veya hepatik venlerde membranöz webler olması

Çölyak hastalığı, ülseratif kolit, hipereozinofilik sendrom ve granülomatöza vaskülit gibi çeşitli surumlar

İdiyopatik: Birçoğunda alttan bir miyeloproliferatif hastalık çıkabilir

BUDD CHİARİ SENDROMU TEDAVİSİ

Pıhtının yayılımının önlenmesi: herhangi bir kontrendikasyonun bulunmadığı hallerde antikoagülasyon ivedilikle başlatılmalıdır. LMWH öncelikle başlanıp, warfarin eklenebilir. INR düzeyi 2-3 arasına gelince LMWH kesilir.

Tek başına antikoagülan tedavi verilerek rekanalizasyon sağlamak birçok vakada mümkün olmaz. Tek başına antikoagülan verilecek durumlar şunlar olabilir:

Subakut veya kronik BCS olan hastalarda iyi kompanse edilmiş bir KC hastalığı mevcutsa (bunlarda bile ek tedbirler gerekir, hastalık ilerlememesi için, hele de nakil adayıysa). Bir de diğer tedaviler hastada uygun değilse.

Tromboze ven lümenini açık tutmak:

Trombolitik tedavi

Yeni olduğu bilinen pıhtılarda bir seçenek olabilir. Yani en fazla 3-4 haftalık bir pıhtı varsa. Bu pıhti venografiyle iyi bir şekilde belirlenmiş olmalıdır. Bir de antitrombotik yaklaşım için kontrendikasyon bulunmamalıdır.

BCS’nda, trombolitik ajanlar hem lokal olarak hem de sistemik olarak verilmektedir. Teorik olarak lokal infüzyon sistemik infüzyona göre daha iyidir denilse de, bu bilgiyi doğrulayacak bir çalışma yoktur. Lokal verilen trombolitik ilaç, sistemik verilen kadar koagülopati yapabilir, yani kanama riski benzerdir.

Trombolitik ajanlar kronik BCS’nda kullanılmamalıdır. Bu hastalarda pıhtı iyice olgunlaşmıştır ve trombolitik yaklaşımla da rekanalize olma ihtimali zayıftır. Bu hastalarda portal hipertansiyon da gelişmiş olabileceğinden kanamalar berbat olabilir.

Anjiyoplasti ve stend uygulaması

Semptomatik akut veya subakut BCS’lu hastalarda kullanılabilir.

Hepatik venlerin fokal anormalliklerinde (mesela web) balon anjiyoplasti uygun olabilir. Dilatasyon trombolitik tedaviyle kombine edilebilir. Ancak reoklüzyon oranı hiç de az değildir. Bu nedenle metal bir stend yerleştirilmesi damar açıklığına katkı yapabilir.

Stend bir kere yerleştirildiyse bir daha çıkarılma imkânı yoktur. Bu nedenle inferiyor vena kava stendi koymak planlanan KC transplantasyonunu etkileyebilir. Zira alıcı ve vericinin transplantasyon sırasında vena kavaları anastomoze edilmelidir.

KC dekompresyonu

Diğer tedavilerle ilerleme kaydedilmemiş akut ve subakut BCS’lu hastalarda TİPS yerleştirilmesi bir seçenek olabilir. Eğer bu yapılamıyorsa alternatifleri cerrahi şuntlar ve nakildir.

TİPS yerleştirilmesi trombüs varlığı ve yüksek şant oklüzyon oranları dolayısıyla teknik olarak her zaman mümkün olmayabilir. Politetrafloroetilen kaplı stendler oklüzyon oranlarını azaltmıştır.

BUDD-CHIARI SENDROMU: Klinik&Tanı

Hepatik venöz çıkış yolunu herhangi bir seviyesinde obstrüksiyon olması olarak bilinir. Bu obstrüksiyonun kardiyak hastalığa, perikardiyal hastalığa veya sinüzoidal obstrüksiyon sendromuna bağlı olmaması gerekir (veno-okluzif hastalık).

Primer BCS, obstrüksiyonun ağırlıkla venöz proseslere bağlı olduğu durumlarda; sekonder BCS ise hepatik venlere ve/veya inferiyor vena kavaya bası ya da invazyon varsa (olay venlerin dışından kaynaklanıyorsa) söz konusu olur.

Asya dışındaki hastalarda kadın ağırlığı vardır ve genellikle 3. veya 4. dekadlarda ortaya çıkar. Asya’da ise hafifçe bir erkek baskınlığı vardır ve medyan yaş 45’dir.

Asya dışında pür hepatik ven blokajı daha sıkken; Asya’daki hastalarda pür inferior vena kava blokajı veya kombine inferiyor vena kava ve hepatik ven blokajı baskındır.

Klinik

Ateş, karın ağrısı, abdominal distansiyon (asit kaynaklı), alt ekstremite ödemi, sarılık, GİS kanaması (varislerden, portal hipertansif gastropatiden) ve/veya hepatik ensefalopati klinik belirtiler/bulguları oluşturur.

Subakut ya da kronik BCS’lu hastalar asemptomatik olabilir. Bu hastalarda anormal KCFT araştırılırken ya da başka nedenlerle yapılan görüntülemelerde hepatik venöz çıkış obstrüksiyonu fark edilir.

Akut KC yetmezliği hastaların yaklaşık %5’inde görülürken, akut BCS’lu hastaların yaklaşık %20’sinde bulunur.

Akut BCS

 Klinik prezantasyon haftalar içerisinde oluşur. Hastalar genellikle sağ üst kadran ağrısı ve hepatomegaliyle prezante olur. Başlangıçta sarılık ve asit olmayabilir ancak sıklıkla hızla gelişir. Varis kanamasıda meydana gelebilir.

Serum aminotransferaz düzeyleri 100-200 IU/L’den 600 IU/L düzeylerinin üzerilerine kadar değişen düzeylere çıkabilir.  Tanı anında serum ALP düzeyleri sıklıkla 300-400 IU/L düzeyleri civarındayken, serum bilirubin düzeyleri genellikle 7 mg/dL’nin altındadır. Ancak bu değerler zamanla artabilir.

Serum asit albümin gradiyenti >1,1’dir. Yani portal basıncı artıran durumlar söz konusudur.

Subakut veya kronik BCS

Hastalık progrese olana kadar asemptomatik ya da minimal semptomatik olabilirler. Hastaların %15-20’sinin asemptomatik olduğu tahmin edilmektedir. Asemptomatik hastaların genellikle büyük hepatik ven kollateralleri vardır.

Subakut BCS’nda semptomlar aylar içerisinde gelişir. Hastalar epigastriyumda ya da sağ üst kadranda müphem bir ağrıdan bahsedebilirler. Asit veya hepatik nekroz, sinüzoidlerin portal veya hepatik ven kollaterallerce dekompresyonuna bağlı olarak minimalize edilmiş olabilir. Bununla birlikte, hepatik venlerin kronik obstrüksiyonu karaciğerin kaudat lobunun hipertrofisi ile ilişkili olabileceği için asit ve alt ekstremite ödemi meydana gelebilir. Bilindiği üzere KC’in kaudat lobunun müstakil bir kanlanması vardır. hipertrofiye kaudat lob, vena kava inferiorun KC içinde kalan kısmına bası yaparak çıkış obstrüksiyonu ve portal hipertansiyona neden olabilir. Karın duvarında venöz kollateraller izlenebilir.

Kronik BCS’nda ise semptomlar hasta sirotik olunca gelişir.

Subakut ya da kronik BCS’lu hastalarda aminotransferaz, ALP ve serum bilirubin düzeyleri hafi veya orta düzeyde yükselir. Hiperbilirubineminin sarılık yapması nadirdir. Hipoalbüminemi olabilir. Akut hastalıkta olduğu gibi serum asit albümin gradiyenti >1,1’dir.

Tanı

BCS çok değişik prezantasyonlarla karşımıza gelebilir. Asemptomatik olmaları nadir değildir. Bu nedenle hekim; akut KC yetmezliği, akut hepatit veya kronik KC hastalığı durumlarında, hele de hasta Budd-Chiari Sendromu için risk faktörleri (Tablo 1) taşıyorsa, ayırıcı tanıda düşünmelidir.

Akut KC hastalığı olan hastalarda hepatomegali, sağ üst kadran ağrısı ve asit varlığı BCS şüphesini arttırmalıdır.

BCS’lu hastalarda tanı genellikle noninvazif olarak Doppler USG ile tahmin edilir. BT ve MRI; tanıyı doğrulamak için, tedavi planına katkıda bulunmak için ya da ortalıkta deneyimli bir Dopplerci yoksa gerekebilir. İlaveten bu tetkikler, BCS tanısı şüphesinin fazla olduğu ama dopplerin normal olduğu hastalarda da kullanılabilirler.

Eğer noninvazif yöntemlerden sonuç alınamıyor ve klinik BCS’unu işaret ediyorsa tanı koymak amacıyla venografi yapılmalıdır. Venografi ayrıca, tanıyı doğrulamada ve tedavi planında da yararlı olur.

KC biyopsisi BCS tanısında genellikle gerekmez. Kanama riski de doğurur.

Doppler USG’de gösterilebilen hepatomegali, kaudat lob hipertrofisi, asit, VCİ kompresyonu gibi nonspesifik bulguların yanında, BCS’na daha spesifik olan bazı durumlarda ortaya konulabilir;

Q  Majör hepatik venlerin inferiyor vena kavaya bağlanma yerlerinin görüntülenememesi,

Q  Hepatik venlerin duvarlarında kalınlaşma, düzensizlik, stenoz veya dilatasyon,

Q  Hepatik ven ağzına yakın kısımda örümcek ağı görünümünün ve normal hepatik ven görünümünün birlikteliği,

Q  Normal bir ven yerine hiperekoik kord görünümü

Q  Dopplerde anormal akım paternleri:

o   Akım sinyali alınamayan veya akımın ters ya da türbülan olduğu büyük bir hepatik ven,

o   Hepatik venlere veya diafragmatik veya interkostal venlere bağlanan devamlı akımlı büyük intrahepatik veya subkapsüler kollateraller,

o   Düz ya da flutter içermeyen hepatik dalga biçimi

BT’yle USG’de görülebilen nonspesifik anormallikler izlenebilir. BT’de izlenen daha spesifik bulgular içerisinde şunlar vardır:

[  Üç majör hepatik venin gecikmiş dolumu ya da hiç dolmaması (genellikle kontrast verilimini takiben 40- 60 saniye içerisinde görünürleşir),

[  KC’in, perifere nazaran artmış santral kontrast tutulumuna bağlı yamalı, pireyeniği görünümü,

[  Kontrastın kaudat lobdan hızlıca temizlenmesi

[  İnferiyor vena kavanın daralması veya opaklaşamaması

MRI’da yukarıda tanımlanan nonspesifik bulguların yanında, hepatik venlerin kalibresinde azalma ya da hepatik venlerin yokluğu ve tipik distorsiyone “virgül şekilli” intrahepatik kollateraller kolayca gösterilebilir.

Yeni bir yaklaşım olarak 3 boyutlu kontrastlı MR venografi, henüz yaygın olarak kullanılmasa da vena kava patolojilerinin tanılarında faydalı olmaktadır.

Sülfür kolloid sintigrafisi eskiden daha sık kullanılmaktaydı.

Venografi, BCS tanısında ALTIN STANDARTTIR. Noninvazif testlerle sonuç alınamadıysa kullanılır.  Noninvazif testlerle tanı konulabilse de çoğu zaman trombüsün uzanımı için de venografi gerekebilir. Bu da tedavi planında önemlidir.

KC biyopsisi, genellikle noninvazif testlerle konulan tanı dolayısıyla gerekli olmaz. Histolojide: sentrlober konjesyon, nekroz ve hemoraji görülür.  Büyük rejenerasyon nodülleri, obstrüktif portal venopati ve fibrozis/siroz da bulunabilir. 

Tanı sırasında elde edilen histolojik bulguların sağkalımı öngördürebilme becerisi henüz tam netleşmiş bir durum değildir.

SİROZLU HASTALARDA PORTAL VEN TROMBOZU-1

PVT, portal ven gövdesinin parsiyel veya tamamen kan pıhtısıyla tıkanmasıdır. Bu tıkanma sağ veya sol intrahepatik dalları da kapsayabilir. Süperior mezenterik veya Splenik venlere kadar da uzanım olabilir.

Sirotik hastalarda portal ven trombozunun prevalansı %0,6-26 arasında değişmektedir. Yeni tanı konulmuş Child-Pugh A ve B hastalarda, 1 ve 5 yıl sonra bildirilmiş PVT insidansı sırasıyla %4,6 ve % 10,7’dir.  Hastalığın ağırlığıyla birlikte PVT görülme riski de artar. KC-Tx adaylarında %25, HCC’li hastalarda %35’e kadar görülür.

PVT’un, sirozlu hastaların gidişatında büyük etkisi yoktur. KC Tx yapılan hastaların 90 günlük mortalitelerinin değerlendirilmesinde PVT olan hastaların olamyanlara göre daha fazla mortalite ve greft kaybıyla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Hastaların %75 kadarında progresyon olmadığı ya da rezolüsyon olduğu bildirilmiştir.

PVT varlığını predikte edebilmek için bazı faktörler önerilmiştir. Bunlar: Child B veya C evre, daha önce rezolüsyona uğramiş PVT öyküsü, ilişkili protrombotik risk faktörlerinin varlığı, büyük portosistemik kollateraller, HCC, sistemik venöz tromboz öyküsü, yakınlarda abdominal cerrahi, endoskopik girişim veya invaziv araştırma öyküsü ve portal akım hızının< 15cm/saniye olmasıdır.

Klinik

Sirotik hastalarda PVT, sıklıkla klinik bulgu vermez ve HCC için yapılan rutin USG taramaları sırasında tesadüfen fark edilir. Geriye kalan hastalarda ise ciddi hayatı tehdit edici komplikasyonlarla beraber olabilir.

Akut PVT’de abdominal semptomlar (ağrı, iştah kaybı, bulantı, kusma, diyare) ve ateş daha sıktır. Kronik PVT’de ise özefagiyal varisler ve hemoraji daha sık görülür.

Akut abdominal ağrı, çoğunlukla, trombozun mezenterik venleri tutması neticesinde intestinal iskemi veya enfarkt sebebiyle oluşmaktadır.

Akut PVT kliniği, trombüsün uzanımıyla ilişki içerisindedir. Mezenterik ven ve dallarının olaya katılması intestinal iskemi ve infarkta yol açabilir. İnfarktın %60’lık bir mortalitesi vardır.

Kronik PVT’unun klinik prezentasyonu sıklıkla sonuçları olan portal hipertansiyon, gastroözefagiyal varisler, GİS kanama, splenomegali ve hipersplenizmle karakterizedir.

Kronik PVT’u olan sirotik hastalar, PVT’si olmayan sirotik hastalara göre daha fazla varis kanaması riski altındalar gibi görünmektedir.

Şu ana kadar yapılan çalışmalar PVT’ndaki progrsyonun artmış mortaliteyle ilişkili olmadığı yönünde sonuçlanmıştır.

Tanı

Tanıda ilk seçenek yöntem Doppler USG’dir. Portal ven içindeki trombüs solid izoekoik ya da hiperekiok materyaller olarak görüntülenebilir. Doppler USG’yle trombozun kısmi ya da tam olup olmadığı net olarak söylenebilir. Portal bir kavernom tespiti (paraportal damarlanma) PVT lehinedir.

Portal vendeki kan akımı renkli Dopppler incelemeyle, pulsed wave USG’yle veya alternatif olarak kontrastlı USG (CEUS) ile değerlendirilebilir. Kontrastlı USG, portal kan akımının tetkik edilemediği veya hızının düştüğü durumlarda daha güvenilir sonuçlar verebilir.

Kontrastlı BT veya MRI’ın özellikle portal ven fazları tanıyı tamamlamak için kullanılır. Yanı sıra, USG ile görülmeme ihtimali olan venöz dallanmalardaki trombüsü göstermek amaçlı, intestinal enfarkt tarzı olası komplikasyonları göstermek için kullanılabilirler.

HCC’li hastalarda portal vene olası bir tümör invazyonunun dışlanması gereklidir.  Bazı özellikler bu ayrıma yardımcı olabilir: portal venin çapı (>23 mm), inratrombotik arteriyel neovaskülarizasyon ve kontrast enjeksiyonunun arteriyel fazında (BT veya CEUS) endolüminal materyalde artış olması gibi. BT’nin yanı sıra CEUS’da malign PVT tanısında faydalıdır.

PVT tanındığı zaman protrombotik koşullarında gözden geçirilmesi gerekir. Klasik koagülasyon testleri (PT ve aPTT) siroz koşullarlında yanıltıcı olabilir. Trombin generation asseys (TGA) ve tromboelastometri kullanımı daha iyi bilgi verir. Bununla beraber klinik kullanımlarıyla ilgili oturmuş bir uzlaşı oluşmamıştır.

Güncel Baveno kılavuzları uyarınca tüm kronik PVT’lu sirozlu hastalar gastroözefagiyal varisler açısından endoskopiye tabi tutulmalıdır.

Risk faktörleri

PVT patogenezi multifaktöriyeldir. Hiperkoagülabilite, portal kan akımı hızında azalma ve vasküler endoteliyal lezyonlar ana risk faktörüdürler. Hiperkoagülabilite F8 seviyeleri ile protein C arasındaki oranın artışı olarak tarif edilebilir.

Önerilen trombofili testleri: protein C aktivitesi, protein S aktivitesi, antitrombin aktivitesi, F5-Leiden gen mutasyonu (G1691A), APC oranı, protrombin gen mutasyonu (G20210A), metilentetrahidrofolat redüktaz C677T mutasyonu, PNH, transglutaminaz antikorları, Behcet hastalığı klinik araştırması, miyeloproliferatif hastalıklar (JAK2 V617F mutasyonu, Calretikulin exon 9 mutasyonu, K.İ. biyopsisi), Antifosfolipid sendromu (antikardiyolipin antikorları, anti-beta2 glikoprotein antikorları ve LA)

PVT’u olan sirotik hastaların 2/3’sinden fazlasında kalıtsal trombofilik bir hastalığı tespit edilebilir.

Protrombin gen mutasyonu (G20210A), PVT geliştirme açısından 5 kat kadar daha riskli olarak tespit edilmiştir.

Portal venöz akım hızının Doppler USG’de saniyede 15 cm’nin altına düşmesi PVT için anlamlı bir prediktif faktördür.

Nonselektif beta-blokör (NSBB) kullanımı da portal akımı azaltmak suretiyle PVT gelişimine katkı yapabilir.

Ek olarak, portosistemik kollaterallerin oluşumu da portal venin hemodinamik parametrelerini olumsuz negatif olarak etkiler. En büyük kollateralde akım hacminin 400ml/dk’dan daha fazla, ve kan akım hızının 10cm/sn’den daha fazla olması PVT oluşumuyla korelasyon içindedir.

PVT gelişimi, KC hastalığının şiddetiyle ilişkili gibi görünmektedir, zira sıklıkla ileri evrelerde tespit edilmektedir. Ama bunu doğrulamayan çalışmalar da vardır.

Sirozlu hastalarda VWF, p-selektin ve izoprostanlar gibi endoteliyal disfonksiyon belirteçlerinin upregüle olduğuna dair kanıtlar vardır.

PVT sebepleri arasında siroz olduğu kadar neoplastik invazyon da önemli yer tutar.

İnflamatuvar durumlar da PVT gelişimiyle ilişkili bulunmuştur. Bunlar arasında abdominal enfeksiyonlar da (spontan bakteriyel peritonit, divertikülit, Kolesistit, Pankreatit, appendisit vs) vardır.

Sirozun etiyolojisinin PVT gelişimindeki rolü yeterince araştırılmış değildir.

Primer profilaksi

Primer profilakside kullanılan LMWH (enoksaparin)’ın sadece PVT’den korumayıp, bakteriyel translokasyonu ve KC dekompanzasyonunu azalttığı yönde çalışma veirisi vardır. Koagülasyon kaskadının mikrotrombüsler ve doku iskemisi yoluyla intrahepatik fibrinogenezde etkisi olduğu, bunun da hepatik stellat hücreleri aktive ettiği, enoksaparinin ise hepatik vasküler direnci azaltarak deneysel modellerde hepatik stellat hücrelerinin aktivasyonundan koruyucu özellikte olduğu ve fibrinogenezi azalttığı fikri ileri sürülmektedir.

Primer profilakside antikoagülasyon yıllardır yapılmadı. Bugünki bulgular ışığında aslında nonsirotik hastalar gibi gerekirse DVT profilaksisi yapılmalıdır, ancak henüz kılavuzlarda yerini almamıştır.

Tedavi

Günümüzdeki tedavi kılavuzları RCT’lerden ziyade uzmanların fikirlerine dayanmaktadır.

Antikoagülasyon:

K vitamini antagonistleri, LMWH ve DOAC’lar (Direkt acting Oral AntiCoagulants) PVT tedavisinde kullanılan antikoagülanlardır.

Baveno 6 konsensusu uyarınca antikoagülasyon, ana portal gövdede trombüsü olan veya progresif büyüyen trombüsü olan potansiyel transplantasyon adayları için düşünülmelidir. Böylece KC transplantasyonu hızlandırmak ve posttransplant mortalite ve morbidite azaltılmak amaçlanır.

Transplant durumunda olmayan adaylar için henüz bir konsensus yoktur.

Antikoagülasyonun güvenliği ve etkinliği esasen toplamda 176 hastayı içeren 5 çalışmaya dayandırılmaktadır ki buradaki PVT’lu hastaların çoğu da parsiyel PVT’dur.

Hastaların %8-50’sinde tedaviyle komplet tromboz rezolüsyonu bildirilmiştir. Parsiyel remisyon oranları ise %33-45 olarak bildirilmiştir. Trombüs progresyonu %10’dan az olarak bulunmuştur.

PVT başlangıcından sonra antikoagülasyonun geç  (>6 ay) başlatılması rekanalizasyon başarısızlığıyla koreledir.

LMWH başlanılmasıyla kanama epizotu gelişmesi oranı bu 5 çalışmada %5 olarak bulunmuştur.

K vitamini antagonistleri ve LMWH çalışmalarda güvenli ve etkin olarak bulunmuştur. Uzun dönem etkilerinin ise sirotik hastalarda yeterli verisi yoktur.

Antikoagülasyon yapılırken esas korkulan kanamaya neden olmaktır. Bu nedenle Baveno kılavuzları Antikoagülasyon öncesi varis kanaması için profilaksinin başlatılmasını önermektedir. Burada önemli bir nokta: Antikoagülasyon altında üst GİS kanaması geçirmiş hastaların 5 haftalık tedavi başarısızlığı veya 6 haftalık mortalitesinde herhangi bir artış gözlemlenmemiş olmasıdır.

VARİS KANAMALARININ TEDAVİSİNDE YENİ GELİŞMELER-2

Primer profilaksi

Sirozu olan ama varisi olmayan hastalar:

2005 yılında yapılan bir RCT, seçilmemiş sirozlu ve PHT’lu hastalarda NSBB’lerin (timolol) varisleri önlemede etkisiz olduğunu göstermiştir. Asit, ensefalopati, transplant ve ölüm oranlarında da anlamlı farklar yoktu.

Sirozu olan grade 1 varisi olan ama hiç kanamamış hastalar:

PHT’lu hastalarda varis kanaması insidansi %30-50’dir ve kanayanlarda ise 6 haftalık mortalite %20’dir.

Orta halli ve iri varislerin primer kanama profilaksisinde için NSBB ve varis band ligasyonunun tekrarlayan uygulamaları kullanılır. Bununla birlikte, küçük grade 1 varislerin kanamadan korunma çabasında NSBB’lerin (propronalol, nadolol) rolü belirsizdir. Çalışmalarda çeşitli sonuçlar vardır. Mortaliteye etkisiz denilen bazı çalışmalar vardır. Karvedilolle ilgili yapılan yakın zaman çalışmasında daha iyi sonuçlar vardır.

İlk endoskopisinde grade 1 varisi olan hastada büyük varise ilerleme oranı yıllık %5-30’dur. Küçük bir varisin büyük varise dönmesindeki risk faktörleri: ileri evre hastalık (Child B ve C), kırmızı belirti ve alkolik etiyolojidir.

Baveno ve AASLD kılavuzları NSBB’leri küçük varisi olan ve artmış kanama riski olan hastaların (kırmızı belirti, Child C gibi) primer profilaksisinde önermektedir. UK kılavuzlarında ise NSBB’lerin primer profilakside kullanımına sadece kırmızı belirti varlığında sıcak bakılıyor, fakat grade 1 varislerde yıllık ÖGD taraması da öneriyor.

Sirozu olan grade 2-3 varisi olan ama hiç kanamamış hastalar:

Bu grupta Baveno ve BSG kılavuzlarındaki öneri ortak. Yani gerek beta blokörle gerekse de band ligasyonuyla primer profilaksi yapılabilir.

Karvedilol, hemodinamik çalışmaların ümit verici sonlanımları dolayısıyla çekici bir ilk sıra ajandır. Günümüzde primer profilakside Karvedilolü nadolol ya da propronololla karşılaştıran bir RCT yoktur. Ancak çalışmalarda ve yakın zamanlı bir meta-analizde HVPG’i propronolola göre daha iyi düşürdüğü bildirilmiştir.

Karvedilolün optimal dozu 12,5 mg/gün’dür. Daha fazla dozlarda daha fazla etki elde edilmemektedir.

Karvedilol ve band ligasyonunu primer profilakside karşılaştıran iki RCT vardır. İkisinin sonuçları biribirini doğrulamamaktadır.

1504 hastalık bir metaanalizde band ligasyonu primer profilakside Betablokörlere göre daha az varis kanaması oranlarıyla bulunmuşsa da toplam mortalitede ya da kanamaya bağlı mortalitede herhangi fark görülmemiş. Üstelik yüksek kaliteli ve tam metin yayınlarda herhangi bir fark görülmemiş.

Band lgasyonu ve NSBB’in birlikte kullanımının, tek başına band ligasyonuyla karşılaştırıldığı tek bir RCT vardır. Ama kanama azaltma konusunda fark bulamamıştır. Bu nedenle kombinasyon tedavisi önerilmemektedir.

Primer profilakside herhangi bir şant yöntemi önerilmemektedir.

İsosorbit mononitrat monoterapide artık tercih edilmiyor.

Beta blokörlerin son dönem KC hastalığında veya refraktör asitte kullanımı

Betablokörlerin Kompanse ya da erken dekompanse KC sirozunda yaralı olduğu, ancak son dönem hastalıkta ya da refraktör asitte kullanıldığında olumsuz etkilerinin görülebileceği 2010 yılından sonraki çalışmalarda ortaya atılmıştır. Bunun 160 mg gibi yüksek dozla alakalı olduğunu savunanlar terapötik bir pencere (pencere hipotezi) fikrini ortaya atmışlardır. Bu pencere ileri evrelerde ortadan kalkmaktadır. Betablokörlerin kardiyak outputu azalttığı ve mortaliteyi arttırdığı savunulmuştur.

Ancak gözlemsel çalışmalarda betablokör kullanımının refraktör asitte, spontan bakteriyel peritonit olmadığı durumlarda, survival’a olumlu katkısı olduğu bildirilmiştir. Bunlar netleşmiş bilgiler değilse de Spontan bakteriyel peritonit olduğu durmlarda betablokoörü kesmek ve sonra başlamak uygundur.

Akut varis kanaması

Yeni bir çalışmada Child skoruyla HVPG arasında güçlü bir korelasyon olduğunu göstermiştir. Mesela Child C hastaların %80’inde HVPG> 20 mmHg’dır. Ancak MELD skoru daha iyi fikir vermektedir.

Hemodinamik olarak stabil hastalarda eritrosit suspansiyonu verilirken hb düzeyi 7-8 g/dL olarak hesap edilmelidir. Bunun üzeri mortaliteyi arttırmaktadır.

Aslında, Thromboelastografi (TEG), pıhtı oluşumunu iyi yansıtan , çabuk bir testtir, ancak heryerde bulunmayabilir .Şu anki BSG kılavuzu, majör hemoraji protokolünde eğer trombosit düzeyi 50 x 10⁹/L’nin altındaysa trombosit replasmanını; INR> 1,5 ise taze donmuş plazma replasmanını ve fibrinojen düzeyi 1,5’in altındaysa da kriyopresipitat replasmanını önermektedir.

Şu an için tranexamic asit kullanımını ya da recombinant faktör 7a kullanımını destekleyen veri yoktur.

Farmakolojik tedavi

Akut varis kanaması esnasında NSBB kesinlikle verilmemelidir. Zaten alıyorsa kesilmelidir.

Vazopressörler

TERLİPRESSİN, sentetik bir vazopressin analoğudur. Sistemik vazokonstrüksiyon yaparak portal kan akımını azaltır. Büyük bir metaanalizde terlipressin, somatostatin ve okreotid gibi vazopressörlerinin kullanımının 7 günlük mortaliteyi azalttığı ve daha az transfüzyonla ilişkili olduğu sonucu ortaya konulmuştur. Terlipressinin 6 haftalık mortaliteyi ve transfüzyon ihtiyacını azalttığı plasebo kontrolü çalışmalarda gösterilmiştir. Bu metaanaliz sonucuyla da desteklenmiştir.

Metaanalizler okreotidin eve somatostatinin terlipressin kadar etkin olduğunu göstermiştir.

Profilaktik antibiyotikler

Günümüzdeki kılavuzlar, hastalığın evresine ya da gösterilebilir enfeksiyon olup olmadığına bakmaksızın varis kanamalı tüm hastalarda antibiyotik başlanmasını önermektedir.

Endoskopik band ligasyonu

Endoskopik band ligasyonunun endoskopik skleroterapiye üstünlüğü bir metaanalizde gösterilmiştir. Band ligasyonunda daha az yeniden kanama, daha az mortalite ve daha az distal özefagiyal striktür görülmüştür.

Balon tamponad (sengstaken- blakemore tüpü gibi) kontrol edilemeyen kanamada kullanılır. Ancak en fazla 24-48 saat kadar tutulmalıdır. SBT kanamayı %90 vakada durdurabilir, ancak gastrik balon söndürüldüğü zaman %50 tekrar kanama olabilir. Ayrıca, ülserasyon ve özefagiyal ve trakeal rüptür gibi ciddi komplikasyonlara yol açabilir. Bu nedenle endoskopi eşliğinde takılmalı, gastrik balon endoskopiyle görülerek şişirilmeli ve özefagus balonu kullanılmamalıdır.

Kendiliğinden açılabilir metal kaplı özefagiyal stendler de balon tamponada alternatif olabilirler. Yine endoskopik olarak takılırlar ve takıldığı yerde 2 hafta boyunca kalabilirler. Bir RCT’de, kanama kontrolü, transfüzyon ihtiyacı vs açısından balon tamponada göre daha üstün bulunmuşlardır. Ama survival farkı görülmemiştir.

TIPSS

Yukarıdaki uygulamaların hiçbiri başarılı olamadıysa, sırada TIPSS var demektir. Neredeyse %90-100 hastada kanamayı durdurur ve %6-16 tekrar kanama oranı vardır.

Şant cerrahisi, Child A hastalara saklanmalıdır. KC nakli, sırada bekleyen hastanın kanaması durmadığı takdirde devreye sokulabilir

Sekonder profilaksi

Hasta bir kez varis kanaması geçirdiyse, ikinciyi geçirme riski artık daha fazladır (ilk senede %60 ve mortalite oranı da %33)

Eğer ilk epizotta hastaya TİPSS uygulandıysa, bir nakil merkeziyle konsülte etmek gerekir.

Bunlar usg ve TİPSS için doplerlerle 6 ayda birizlenirken, kalan diğer grup hastalar band ligasyonu ve NSBB’le dual tedaviye alınmalıdır. Hastalar betablokörlere intoleransa , band ligasyonunun tek başına yetersiz kalacağı düşünülerek TİPSS gündeme getirilmelidir.

Gastrik varislerin tedavisi

Primer profilakside henüz NSBB kullanılmalıdır. Siyanoakrilat (yapıştırıcı) kullanımı henüz rutinde fazla yokrtur.

Akut gastrik varis kanamasında band ligasyonu ve siyanoakrilat kullanımı başlangıç hemostazı açısından etkin bulunmuştur. Pratikte bant ligasyonu gastrik varis kanamalarında kullanılmıyor. Kayar düşer, varis üzerinde ülsere neden olur, rüptür ve ölüm riski taşımaktadır.

Evvelden beri yapılagelen , gastrik varis üzerine trombin enjeksiyonununun kullanımı yaygın değildir. Yeni RCT’ler de gerekmektedir. Mevcutlarda tekrar kanama oranları %50’lerdedir.

EUS, Gastroözefagiyal varislerin tanı ve tedavisinde faydalı olarak görülmeye başlanan bir yöntemdir. Henüz RCT’sı yoktur.

TIPSS, özefagiyal varislerde olduğu gibi, ilk sıra tedaviyle kanama kontrol altına alındıktan sonra uygulanacak bir sonraki basamak olarak kullanılan bir yöntemdir.

Splenorenal şantlar gibi cerrahi yöntemler %70’lere varan mortalite oranları nedeniyle tercih edilmezler. İzle splenik tromboza bağlı segmental PHT varsa splenektomi ya da splenik arter embolizasyonu gündeme gelebilir.

VARİS KANAMALARININ TEDAVİSİNDE YENİ GELİŞMELER-1

Sirozlu hastalarda portal hipertansiyon portal kan akımına artmış hepatik vasküler direnç olduğu zaman ortaya çıkar. PHT, hepatik vasküler basınç gradientinin (HVPG)> 5 mmHg olduğu durum olarak tanımlanır. HVPG sinüzoidal basıncı yansıttığı için KC sirozunda yükselecektir. Oysa presinüzoidal komponent varsa (primer biliyer kolanjit gibi) doğruluğu tam olmayabilir.

HVPG> 10 mmHg’ye ulaştığı zaman klinik olarak belirgin PHT oluşur ve bu, şu komplikasyonların habercisidir: varis kaynaklı üst GİS kanaması, portal hipertansif gastropati, asit ve spontan bakteriyel peritonit, hepatorenal sendrom, splenomegali, HCC ve hepatik ensefalopati.

HVPG>12 mmHg olmadan aslında pek varis kanaması olmaz. HVPG>20 mmHg durumu ise kanama kontrolünün başarısızlığını ve artmış mortaliteyi öngördürür. Netice olarak, varis kanamasını azaltmanın yolu: HVPG’yi 12 mmHg’nın altına çekmek ya da başlangıç düzeyinden %20 daha azaltmaktan geçmektedir. HVPG’yi azaltma yaklaşımında nonspesifik beta blokörler (NSBB), TİPSS ve vazopressörler kullanılır.

Gastroözofagiyal varisler, sirozlu hastaların yaklaşık %50’sinde bulunurlar ve varlıkları hastalığın ciddiyetine işaret eder. Varisi olmayan sirotik hastalarda varis geliştirme oranı her yıl %8’dir. Varis gelişiminin ana risk faktörü ve prediktörü ise HVPG>10 mmHg olmasıdır.

Küçük varisleri olan hastaların büyük varisler geliştirme riski yıllık %8 gibidir. Büyük varis geliştirme risk faktörleri: dekompanse hastalık, alkolik siroz ve başlangıç endoskopisinde “kırmız balina işaretlerinin” olmasıdır.

Varislerin kanama oranları yıllık olarak %5-15 civarındadır. Kanama ihtimali büyük varislerde, kırmızı işaretlerin varlığında ve Child B ve C siroz gibi daha ileri hastalıklarda daha fazladır.

Varis duvarı gerginliği, rüptürü predikte eden ana faktörlerdendir ve duvar gerginliği doğrudan duvar çapıyla ilişkilidir.

Varis duvarı tansiyonunu etkileyen diğer majör faktör ise varis içi basınçtır ki bu da HVPG ile alakalıdır. Sekonder profilaksi bağlamında, HVGP değeri <12 mmHg olan hastalarda varis kanaması oldukça düşüktür.

Varis kanaması olan ve 24 saat içerisinde HVPG düzeyi >20 mmHg olan hastalarda 1 hafta içerisinde tekrar kanama açısından yüksek risk vardır ve kanamanın kontrolündeki başarısızlık riski daha fazladır. Aynı şekilde, 1 yıllık mortalite de daha fazladır.

Gastrik varisler

Genel olarak gastrik varisler özefagiyal varislerden daha fazladır. Kanamaya ise özefagiyal varislere göre %50 daha az eğilimlidirler. Bununla beraber, gastrik varis kanarsa daha fazla transfüzyon ihtiyacı olur ve mortalitesi de özefagiyal varise göre daha yüksektir.

Daha önce kanamamış sirotik hastalarda gastrik varis genel insidansı %4 ‘tür. Gastrik varislerden kanama insidansı 2 yılda %25 olarak bildirilmiştir. Fundal varislerde kanama oranı daha fazladır.

Gastrik varislerde kanama için risk faktörleri: varisin ebadı; büyüdükçe risk artar, sirozun ciddiyeti; Child C>B>A ve kırmızı noktaların endoskopik görünümüdür.

Gastrik varisler, özefagus varisleri ile olan ilişkileri ve midede yerleşimleri temel alınarak sınıflandırılır.  Gastroözofagiyal varisler (GOV) mide varislerinin özefagiyal varislerle ilişkili olduğu yerlerdir. Bu ilişki daha az küçük kurvatur boyunca (GOV1) veya fundus boyunca (GOV2) olabilir. İzole gastrik varisler (IGV) fundusta (IGV1) veya ektopik olarak midede veya duodenumda (IGV2) oluşan izole varislerdir.

Gastrik varislerin en sık görüleni GOV1’dir ve yaklaşık olarak tüm gastrik varislerin %70’ini oluşturur. Bunu fundal varisler (%21) ve IGV(%7) izler. IGV’ ise gastrik varislerin yalnızca %2’sini oluşturur.

Kanama insidansı en yüksek olan gastrik varis türü IGV1’dir. GOV2 ise %55 ile bunu izler. GOV1 ve IGV2’nin kanama insidansı %10’dur.

Gastroözefagiyal varislerin tanısı ve izlemi

KC sirozu olan hasta Gastroözefagiyal varisler açısından izlenmelidir.  Bununla birlikte Baveno VI’ya göre, eğer transient elastografi (TE) 20kPa’dan daha az ve platelet sayısı 150000’in üzerindeyse b, bu gerekli olmayabilir.

Eğer dekompanse hastalığa dair deliller varsa, varis olup olmadığına bakılmaksızın yıllık izleme alınmalıdır.

Özellikle primer slerozan kolanjit gibi bir hastalık progresyon gösteriyorsa daha sık izlemin yapılması önemlidir.

Kompanse sirozu ve varisleri olan bir hasta 1-2 yılda bir izlenebilirken, Kompanse sirozu olan ancak varisi olmayan hastalalar 2-3 yılda bir izlenebilir.

Özefago-gastro-duodenoskopi izlemde altın standarttır.

Grade 0: özefagusta varis yok

Grade 1: özefagusun hava verilerek şişirilmesiyle kollabe olurlar,

Grade2: grade1 veya 3 olarak sınıflanmayanlardır,

Grade3: yeterince büyük varislerdir ve lümenlerinin %50’si oklüde olmaz

Transnazal endoskopi tolerabilitesi daha iyi ve hatalarca daha çok tercih ediliyor denilen çalışmalar var. Band ligasyonu yapmaya müsait değil.

Kapsül endoskopi yakın zamanda yapılan 1328 hastayı kapsayan bir metaanalizde, kapsül endoskopinin, Standard ÖMD’nin yerini alabilmek için yeterli sensitiviye sahip olmadığı sonucu bildirildi. Varislerin gradelemeside mümkün değildir. Güvenilir fundal varis incelemesine de izin vermez. Yani kapsül endoskopi varis evrelenmesi ve izleminde önerilmemektedir.

Transient elastografi TE, düşük frekanslı ultrasonografi yayılım hızına dayanarak doku sertliği için bir değer elde edebilen invaziv olmayan bir tekniktir. TE’nin Kompanse ilerlemiş sirozu olan hastalarda risk belirlenmesi açısından kullanım alanı vardır.