5-HT4 RESEPTÖR AGONİSTLERİ VE KONSTİPASYON

5-HT4 reseptörleri GİS kanalı boyunca mevcutturlar. Birincil olarak düz kaslarda, enterokromaffin hücrelerde ve de miyenterik pleksusta yerleşiktirler. Agonistlerle stimüle edilince cAMP üretimini arttırırlar ve içlerinde asetilkolinin de bulunduğu birçok transmitter serbestleşir. Bilindiği üzere asetilkolin GİS’in majör eksitatör nörotransmitteridir. Bu mekanizmanın, 5-HT4 reseptör agonistlerinin prokinetik etkilerinin ana mekanizması olduğu düşünülmektedir.

Bu sınıftaki ilk ilaç, kardiyak aritmileri arttırdığı gerekçesiyle 2000 yılında piyasadan çekilen cisapride’dir.  Tegaserod (zamanında şahsıma firması tarafından ilaçla ilgili konuşma yapmam için teklif gelmişti) ise iskemik kardiyovasküler olayları nadiren de arttırdığı için 2007 yılında piyasadan çekildi. Ama bu ispatlanmadı.

Bunların handikapı selektivitelerinin yeterli olmamasıydı. hERG kanallarına affiniteleri vardı. hERG kanalı affinitesi düşük olanlar arasında günümüzde prucalopride, velusetrag (TD-5108) ve naronapride (ATI-7505) vardır.

PRUCALOPRİDE

Yüksek 5-HT4 reseptör selektivitesi olan bir dihydrobenzofurancarboxamide derivesidir. Eski versiyonlara göre anlamlı şekilde selektiftir. 5-HT3 reseptörleri, 5-HT1B/D, motilin ve kolesistokinin reseptörlerine veya hERG potasyum kanallarına terapötik dozlarda etkileşimlerinin önüne geçilmiştir. Antikolinerjik veya antikolinesteraz aktivitesinden yoksundur.

Prucalopride, GİS boyunca o yer alan 5-HT4 reseptörleriyle etkileşerek kolinerjik nöronlardan asetilkolin salınmasını sağlar. Asetilkolin, kolonun longitudinal kas tabakasında kasılmaya, sirküler kas tabakasında ise gevşemeye yol açar.

Prucalopride’in kısa dönemde (12 haftaya kadar) kronik konstipasyondaki etkinliği ortaya konulmuştur. Uzun dönem etkinliği konusunda ya da çocukta, yaşlıdaki güvenlik durumu henüz ortaya konabilmiş değildir.

SGLT 2 İNHİBİTÖRLERİ VE TİP 1 DM

Canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, sotagliflozin, ipragliflozin.

Proksimal tübülden glukoz geri-emilimini azaltırlar ve glukoz eşiğini düşürürler. Böylece Üriner glukoz atılımını arttırırlar ve kan glukoz konsantrasyonunu düşürürler. Kilo kaybıyla ilişkili bulunmuşlardır. Tip 2 diyabette kullanım onayı mevcuttur.

SGLT’ inhibitörlerinin kullanımında fraktür, genital mikotik enfeksiyonlar, hipotansiyon, lipid anormallikleri, renal komplikasyonlar ve alt ekstremite ampütasyonunun arması gibi çekinceler vardır.

Sunulan bir 529 hastalık meta-analizde diyabetik ketoasidoza eğilimin plasebo koluna göre SGLT2 kolunda daha fazla görülmüştür ( SGLT2 kolunda19 hastada görülürken,  plasebo kolunda görülmemiş). Çalışmayı yapanlar bu ketoasidozları SGLT2 kullanımına bağlamamışsa da, bu durum kafa karıştırıcıdır.

Bunun yanında SGLT2 inhibitörleri HBA1c düşüşünde, insülin dozlarının azaltılmasında, açlık şekerlerinin düşürülmesinde istatistiksel olarak anlamlı katkı sağlamıştır. Hastalarda anlamlı kilo azalması olmuştur.

Sotagliflozin SGLT1 ve SGLT2 inhibisyonu yapan tek ajandır. Aynı zamanda tip1 DM’ta kullanım onayı arayan tek ajan konumundadır.

Sotagliflozin’in insülin tedavisine eklendiği plasebo kontrollü bir faz 3 çalışma 18 Ocak 2018 tarihinde yayınlanmıştır. A1c düzeyleri plaseboya göre daha iyi düşmüştür. Sotagliflozin kolunda kilo kaybı, kan basıncı azalması, bazal insülin dozunda değişiklik açısından daha iyi sonuçlar alınmıştır. Bunun yanında, sotagliflozin kolunda GİS yan etkiler daha fazla gözlenmiştir. Sotagliflozin kullananlarda hipoglisemi daha az görülmüş ama ketoasidoz daha fazla görülmüştür.

Özetle, tip1 diyabette henüz kullanım onayı alabilmiş bir SGLT2 inhibitörü yoktur. Bu ipi göğüslemeye en yakın aday ise sotagliflozindir.

NRS-2002

REKÜRREN UNKOMPLİKE SİSTİT

REKÜRREN UNKOMPLİKE SİSTİT

Rekürren unkomplike sistit, son 6 ayda 2 kez veya son 1 yıl içerisinde 3 kez unkomplike sistit geçirme olarak tanımlanabilir. İlk sistit epizotunu takiben kadınların %20-30’unda rekürren unkomplike sistit riski vardır.

Rekürren İYE’ler herhangi bir başka hastalığı olmayan kadınlarda da sıktır. Relaps (aynı organizmayla) ya da re-enfeksiyon (farklı mikroorganizmayla) şekline olabilmektedir. Daha sıklıkla aynı organizmayla olmaktadır.

Konakçıya ait bazı faktörler sağlıklı kadınlarda rekürren enfeksiyon için predispozisyon sağlamaktadır. Bunlar arasında: lokal pH, vajinada servikovajinal antikor değişiklikleri, kısa üretra-anus mesafesi gibi pelvic anatomic farklılıklar yer alır.

Genç kadınlarda rekürren İYE için en önemli risk faktörü cinsel ilişkinin sıklığıdır. İlk İYE yaşının ≥15 olması, annede rekürren İYE öyküsü, son 1 yıl içerisinde yeni cinsel partner, son 1 yıl içerisinde spermisid kullanımı diğer risk faktörleri olarak sayılabilir.

Cinsel ilişki rekürren İYE için en önemli faktörlerin başında geldiğinden postkoital profliaksi uygun olabilir. Nitrofurantoin günde 1 kez, fosfomisin (10 günde bir) ve cephalexin veya cefaclor bu amaç için uygun seçeneklerdir. Genel anlamda profilakside ise bu sayılan ajanların yanında trimetoprim-sulfametaxazol tek doz, ceftibuten tek doz, nitrofurontain tek doz veya cefixime tek doz uygun olabilir.

Rekürren İYE’yi sık yaşayan kadınlara kendi kendini tedavisi etmek önerilebilir. Bu noktada hasta uyumu çok önemlidir. Semtomlar geliştiği zaman oflaxosin 200 mg günde 2 kez veya levofloksasin 250 mg tablet günde 1 kez uygun olacaktır.

Postkoital profilaksisinde başarılı olunamayan hastalarda sürekli antimikrobiyal proflaksi önerilebilir. Bu durumlarda haftada 3 kez veya yatmadan önce trimetoprim-sulfametaxazol, Nitrofurontain, ciprofloxacin veya norfloxacin verilebilir.

Yakın zamalı bir meta-analiz’de nitrofurantoin’in rekürren İYE profilaksisinde diğer ajanlara benzer etkinlikte olduğu ancak özellikle gastrointestinal sistem yan etkileri ve periferal nöropatik yan etkileri olmak üzere yan etkilerinin ortaya çıkma risklerinin daha fazla olduğu sonucu çıkarılmıştır.

Kadınların rekürren İYE’lerinin tedavilerinde antibiyotik dışı davranışsal önlemlerin yeri de küçümsenmemelidir. Her ne kadar bilimsel temele oturtulamamışsa da koitus sonrası işeme önerilebilinir.

Postmenapozal kadınlara topikal östrojen preparatları önerilebilir.

Bir çalışmada. 6 ay boyunca cranberry-lingonberry konsantresi içen kadınlarda rekürren İYE daha az görülmüştür.

Günde 1500 ml’den daha az u içenlerde rekürren İYE daha fazla görülmüştür.

AKUT MEZENTERİK ARTERİYEL OKLÜZYON

Kollateral dolaşımının durumu semptomların ağırlığı açısından önemlidir. Bağırsakların oksijenizasyonu gerek oksijen sunumunun arttırılmasıyla gerekse de kollateral oluşumuyla bir dereceye kadar kompanse edilebilir.

Öncesinde herhangi bir oklüzyon öyküsü olmayan bir hastada gelişen akut süperiyor mezenterik arter (SMA) oklüzyonu, intestinal iskeminin diğer nedenlerine bakaraktan kan akımında daha ciddi bir düşüşe neden olur.  Bu tür akut bir embolizasyon durumunda genellikle kollateral geliştirecek kadar zaman kalmaz.

Ama aterosklerotik bir damarın akut embolizasyonunda, ateroskleroz nedeniyle gelişmiş olabilecek kollateraller, komplet obstrüksiyonda dahi bir miktar kan akımı devamını sağlayabilirler.

Ilımlı bir stenoz varlığında kardiyak output düşüklüğü ve dehidratasyon gibi bazı faktörler akut tromboz belirti ve bulgularına yol açabilirler.

Bazı hastalarda stenozdan oklüzyona geçiş dönemi, mevcut kollaterallere bağlı olarak asemptomatik olabilir.

Akut mezenterik arteriyel oklüzyonun iki ana nedeni vardır: mezenterik arter embolizasyonu ve mezenterik arter trombozu.

Arteriyel embolizm:

Sıklıkla sol atriyumdan, sol ventrikülden, kapaklardan veya proksimal aortadan kopan trombüse bağlı olur.

Enfektif endokardit olgularının %22-25’inde sistemik embolizasyon olur.

Emboli genellikle SMA orijininin 3-10 cm distalinde olur.

Çölyak ve İMA kollateral dolaşımına en uzak konumda olan “Jejunumun orta kısmı” sıklıkla iskemik hasarda tutulan yerdir. Proksimal jejunum sıklıkla korunur.

Arteriyel tromboz:

Genellikle kronik aterosklerotik stenoz üzerine akut tromboz şeklinde olur. Hastalarda sıklıkla kronik mezenter iskemisi öyküsü vardır. Arteriyel embolizmden farklı olarak daha ziyade SMA veya Çölyak aksisin çıkış kısmını sever. En az iki majör mezenterik damar etkilenmelidir ki hasta bunu, zaman içinde gelişecek kollateraller dolayısıyla semptomatik olarak hissedebilsin.

Risk faktörleri

Akut mezenterik iskeminin en sık rastlanılan nedeni SMA’nın tromboembolik oklüzyonudur. Akut mezenterik iskeminin %67-95 kadarını akut mezenterik arteriyel oklüzyon oluşturmaktadır.  

Embolizm için risk artışıyla beraber olan durumlardan bazıları: kardiyak aritmiler, kalp kapak hastalıkları, Enfektif endokardit, geçirilmiş Mİ, ventriküler anevrizma, aortik ateroskleroz, aortik anevrizma.

Trombotik oklüzyon için risk arttıran bazı durumlar: periferik arter hastalığı, ileri yaş, kardiyak outputun azaldığı durumlar.

Mezenterik VEN trombozunda risk faktörü olarak bilinen herediter koagülasyon defektlerinin mezenterik arteriyel trombozla bağıntısı net olarak ortaya konulabilmiş değildir.

Daha az sıklıkta ise akut mezenterik iskeminin altında vaskülitik bir durum olabilir. Bunlardan en sık görüleni poliarteridis nodoza’dır. Vaskülitler küçük-orta çaplı mezenterik damarları etkileyerek akut segmental bağırsak enfarktına neden olabilirler. Histolojide tipik olarak fibröz intimal kalınlaşma izlenir.

Klinik

Klasik olarak muayeneyle orantısız ağrı olarak tanımlanır. Yani akut ağrı vardır ama hastanın muayenesi neredeyse normaldir. Bu durumdaki metabolik asidoz aksi ispat edilinceye değin intestinal iskemi olarak ele alınmalıdır. Öyküde yemekle artan karın ağrısı ve kilo kaybı gibi kronik mezenterik iskemiyi düşündüren bilgiler elde edilebilir.

Mezenter arter embolisi:

Hastaların 1/3’inde atriyal fibrilasyonu (ya da embolinin başka bir kaynağı) olan yaşlı bir hastada muayeneyle orantısız karın ağrısı triadı vardır. Bulantı, kusma sıktır, ancak ileri derecede bağırsak iskemisi yoksa kanlı bağırsak hareketlerine daha az sıklıkta rastlanılır. Hastalar genellikle önceden kullandığı antitrombotik tedaviyi azaltmıştır. Hastaların 1/3’ünde öncesinde bir embolik hadise öyküsü bulunur. Akut mezenterik emboli olgularının %20’si çokludur.

Enfektif endokardite bağlı durumlarda embolilerin çoğunluğu tedavinin başlanmasını müteakip ilk 2-4 hafta içerisinde olur. Daha ziyade mitral kapak tutulumu olan hastalarda gelişir.

Mezenter arter trombozu:

Hastalar genel olarak kronik mezenter iskemisi semptomlarının bulunduğu, ateroskleroz için risk faktörlerini barındıran, muhtemelen periferik arter hastalığı olan hastalardır.

Normal laboratuar bulguları hastalığı ekarte ettirmez. Hastalarda lökositoz, asidoz ve laktat yüksekliği bulunabilir.

TANI

Klinik olarak şüphe etmek gerekir.

HRCT akut mezenterik iskemi olgularında iyi derecede tanısaldır. Embolik-trombotik hastalık ayrımını da yapabilir.

Embolik oklüzyon, proksimal SMA’nın orta veya distal kısmındaki nonkalsifiye bir segmentte kontrastla sarılmış oval şekilli trombüs olarak görülür.

Trombotik oklüzyon, SMA ağzında yoğun kalsifiye okluzif bir lezyonla süperimpoze bir trombüsolarak izlenir.

TEDAVİ

Oral besin kesilir.

Sıvı replasmanı

Vazopressör verilmemelidir, zira iskemiyi arttırabilir.

Antitrombotik tedavi

Ampirik geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı

Proton pompa inhibitörleri

Oksijen desteği

Endovasküler tedavi seçenekleri:

·       Farmakomekanik tromboliz sadece ağrının başlamasından 8 saat içerisinde arteriyografiye gidebilecek hastalar için düşünülebilir.

·       Balon anjiyoplasti ve arteriyel stend.

Cerrahi

OTOİMMUN PANKREATİT

Otoimmun Pankreatit

Birçok yayında aslında bir IgG4 sistemik hastalığı olduğuna vurgu yapılmaktadır.  IgG4-pozitif plazma hücreleri hastalığın belirteci olarak kabul edilmektedir. Ayrıca, serum IgG4 seviyeleri birçok hastada normalin üst sınırının 2 katından fazla artmaktadır.

KLİNİK

Pankreatik manifestasyonlar

Pankreasta kitle

Hafif karın ağrısı: Pankreatit ataklarıyla beraber veya değil.

Pankreatik kanal striktürleri

Peripankreatik vasküler komplikasyonlar

Biliyer trakt manifestasyonlar

Otoimmun Pankreatitin en sık prezentasyonu obstrüktif sarılık şeklindedir. Bu durum IgG4-ilişkili kolanjit olarak isimlendirilmektedir.

Diğer

Tükrük bezleri tutulabilir. AC nodüllerine neden olabilir. Otoimmun tiroidit eşlik edebilir. IgG4 infiltrasyonu veya tubüler bazal membranda IgG4 birikimiyle interstisiyel nefrit oluşabilir.

Tiplendirme

Tip 1 Otoimmun Pankreatit: pankreas, IgG4 sistemik hastalığının bir parçası olarak tutulur ve HISORt kriterlerini karşılar. Relaps sıktır. Başlangıç tip 2’ye göre daha geç yaşta olmaktadır.

Tip 2 Otoimmun Pankreatit: idiyopatik duct-sentrik Pankreatit olarak da adlandırılır. Granülositik lezyonlar vardır. IgG4 hücre birikimi minimaldir. Sistemik tutulum yoktur. Relaps sık değildir. İltihabi bağırsak hastalıklarıyla Tip 1’e göre daha ilişkilidir.

TANI

Tanıyı elde etmek için pankreas biyopsisi genellikle gerekmektedir. pankreasta ve ekstrapankreatik dokuda plazma hücresi infiltratlarının IgG4 için yapılan immün boyamada pozitif olması tanıyı destekler.

HISORt:

Tanısal Histoloji, BT ve/veya pankreatografide karakteristik görüntüleme (Imaging), Serolojik olarak artmış IgG4 seviyeleri, diğer (Other) organ tutulumları, pankreatik ve ekstrapankreatik tutulumların glukokortikoid tedaviye yanıt (Responce) vermesi

Histoloji

•         Lenfoplazmositik veya >10 IgG4-pozitif hcrenin şunlardan en az iki tanesiyle birlikteliği: periduktal lenfoplazmositik infiltrat, obliferatif flebit ve asiner fibrozis (tip 1)
•         İdiyopatik dukt pankreatiti pankreatik duktta granülositik epiteliyal lezyonla karakterizedir ve IgG4 birikimi minimaldir.

TEDAVİ

Hastalar genellikle Glukokortikoidlere yanıt vermekle birlikte, Glukokortikoidlerin kesilmesini müteakip relaps yaşayabilirler. Remisyonu idame için immünolojik ajanların kullanılması konusu henüz kesin olarak ortaya konulmuş değildir.

SPONTAN BAKTERİYEL PERİTONİT (SBP) Patgenez & Risk faktörleri& Klinik

SBP, herhangi bir cerrahi girişim olmaksızın asit sıvısının enfekte olması olarak kısaca tanımlanabilir ve esasen ileri sirotik hastalarda görülür. Hastalığın varlığı pozitif asit sıvısı kültürü ve ait sıvısındaki mutlak polimorfonükleer hücrelerin sayısının 250/mm³ olmasıyla dokümante edilir.

En sık etken E.coli’dir.

Proton pompa inhibitörleri hayvan modellerinde bakteriyel translokasyonu arttırmaktadır. İnsanda da SBP riskini arttırmaktadır. PPi ayrıca insanda fagositlerin oksidatif etkilerini düşürüp bakteriye karşı savunmada olumsuz etkiyle beraberdir.

Asit kompleman düzeyi neredeyse konjenital kompleman defektli hastalarınki gibidir.

Kronik KC hastalığı olan kişide hem hareketli fagositler (PMNL gibi) hem de çakılı fagositler (Kupfer hücreleri gibi) fonksiyonel zafiyet içerisindedir.

RİSK FAKTÖRLERİ

·         Siroz

·         Asidik sıvının total protein konsantrasyonunun 1g/dL’nin altında olması

o   1,5’den az asit proteini ile birlikte Child-Pugh skorunun ≥ 9 ve serum bilirubin düzeyinin ≥3 mg/dL olması veya,

o   Plazma kreatinin düzeyinin ≥ 1,2 mg/dL, BUN ≥ 25mg/dL olması veya plazma sodyum düzeyinin ≤ 130 mEq/L olması da riski arttırır.

·         Serum total bilirubin konsantrasyonunun >2,5 mg/dL olması

·         Varis kanaması

·         Muhtemelen Malnutrisyon

·         Proton pompa inhibitörü kullanımı

Malignite ilişkili asit ve kardiyak asit çok nadiren enfekte olabilirler. Peritoneal karsinomatozis SBP’yle ilişkili olduğu zaman etken çoğunlukla sıra dışıdır ve oldukça virulandır (Mesela salmonella). Nefrojenik asit de spontan olarak enfekte olabilir.

TNFA (TNFA c.-238A allele) genetik varyasyonu, KC transplantasyonu bekleyen hastalarda azalmış ciddi SBP riski ile ilişkilendirilmiştir.

KLİNİK

Önemli olan erken tanımaktır, çünkü hastalar kısa zamanda şok ve çoklu-organ yetmezliği kısa zamanda gelişir. Şok gelişen hastada başlanan tedavinin sonuçları çok daha kötüdür. MELD skorundaki artış, SBP için bağımsız bir risk faktörüdür.

Ateş, abdominal ağrı/hassasiyet ve mental durumda değişiklik olan asitli ileri siroz hastasında SBP akla gelmelidir. Diyare, paralitik ileus, hipotansiyon ve hipotermi ve lökositoz, metabolik asidoz ve azotemi gibi laboratuvar anormallikler diğer belirti ve bulgulardır.

Asit olmayan bakteriyel peritonitlere bakaraktan SBP’in belirti ve bulguları daha siliktir. Asit, pariyetal peritonla viseral peritonu biribirinden ayırmak suretiyle abdominal defans hassasiyet oluşumunu engeller.  Hastaların yaklaşık %13’ünde tanı anında belirti veya bulgu bulunmamaktadır.

Ateş

SBP’in en sık klinik ortaya çıkış şeklidir. Aslında ileri sirozlu hastalar genellikle hafif hipotermiktirler. Hastalardaki 37,8^oC veya üzerindeki ateşler, tıpkı nötropenik hastalarda olduğu gibi önemsenmelidir.

Karın ağrısı ve hassasiyet

Diffüz abdominal ağrı peritonitin özelliğidir. Bununla beraber, asit birikimi nedeniyle ağrı daha silik olabilir ya da asemptomatik durum olabilir.

Ağrı genellikle diffüz ve devamlı niteliktedir. SBP’li hastalarda genellikle asit sıvısı nedeniyle defans alınmasa da, ilerlemiş olgularda rebound pozitif olabilir.

Bozulmuş mental durum

SBP’li hastaların yaklaşık yarısında mental durum değişiklikleri vardır. Amonyak seviyesi mental durum değişiklikleriyle ilişkili değildir.

Diyare

SBP’de sık rastlanır.

Paralitik ileus, hipotansiyon, hipotermi