Bu Blogda Ara

23 Mart 2018 Cuma

5-HT4 RESEPTÖR AGONİSTLERİ VE KONSTİPASYON



5-HT4 reseptörleri GİS kanalı boyunca mevcutturlar. Birincil olarak düz kaslarda, enterokromaffin hücrelerde ve de miyenterik pleksusta yerleşiktirler. Agonistlerle stimüle edilince cAMP üretimini arttırırlar ve içlerinde asetilkolinin de bulunduğu birçok transmitter serbestleşir. Bilindiği üzere asetilkolin GİS’in majör eksitatör nörotransmitteridir. Bu mekanizmanın, 5-HT4 reseptör agonistlerinin prokinetik etkilerinin ana mekanizması olduğu düşünülmektedir.
Bu sınıftaki ilk ilaç, kardiyak aritmileri arttırdığı gerekçesiyle 2000 yılında piyasadan çekilen cisapride’dir.  Tegaserod (zamanında şahsıma firması tarafından ilaçla ilgili konuşma yapmam için teklif gelmişti) ise iskemik kardiyovasküler olayları nadiren de arttırdığı için 2007 yılında piyasadan çekildi. Ama bu ispatlanmadı.
Bunların handikapı selektivitelerinin yeterli olmamasıydı. hERG kanallarına affiniteleri vardı. hERG kanalı affinitesi düşük olanlar arasında günümüzde prucalopride, velusetrag (TD-5108) ve naronapride (ATI-7505) vardır.
PRUCALOPRİDE
Yüksek 5-HT4 reseptör selektivitesi olan bir dihydrobenzofurancarboxamide derivesidir. Eski versiyonlara göre anlamlı şekilde selektiftir. 5-HT3 reseptörleri, 5-HT1B/D, motilin ve kolesistokinin reseptörlerine veya hERG potasyum kanallarına terapötik dozlarda etkileşimlerinin önüne geçilmiştir. Antikolinerjik veya antikolinesteraz aktivitesinden yoksundur.
Prucalopride, GİS boyunca o yer alan 5-HT4 reseptörleriyle etkileşerek kolinerjik nöronlardan asetilkolin salınmasını sağlar. Asetilkolin, kolonun longitudinal kas tabakasında kasılmaya, sirküler kas tabakasında ise gevşemeye yol açar.
Prucalopride’in kısa dönemde (12 haftaya kadar) kronik konstipasyondaki etkinliği ortaya konulmuştur. Uzun dönem etkinliği konusunda ya da çocukta, yaşlıdaki güvenlik durumu henüz ortaya konabilmiş değildir.