5-HT4 reseptörleri GİS
kanalı boyunca mevcutturlar. Birincil olarak düz kaslarda, enterokromaffin
hücrelerde ve de miyenterik pleksusta yerleşiktirler. Agonistlerle stimüle
edilince cAMP üretimini arttırırlar ve içlerinde asetilkolinin de bulunduğu
birçok transmitter serbestleşir. Bilindiği üzere asetilkolin GİS’in majör
eksitatör nörotransmitteridir. Bu mekanizmanın, 5-HT4 reseptör agonistlerinin
prokinetik etkilerinin ana mekanizması olduğu düşünülmektedir.
Bu sınıftaki ilk ilaç,
kardiyak aritmileri arttırdığı gerekçesiyle 2000 yılında piyasadan çekilen cisapride’dir. Tegaserod (zamanında şahsıma firması
tarafından ilaçla ilgili konuşma yapmam için teklif gelmişti)
ise iskemik kardiyovasküler olayları nadiren de arttırdığı için 2007 yılında
piyasadan çekildi. Ama bu ispatlanmadı.
Bunların handikapı
selektivitelerinin yeterli olmamasıydı. hERG kanallarına affiniteleri vardı.
hERG kanalı affinitesi düşük olanlar arasında günümüzde prucalopride,
velusetrag (TD-5108) ve naronapride (ATI-7505) vardır.
PRUCALOPRİDE
Yüksek 5-HT4 reseptör
selektivitesi olan bir dihydrobenzofurancarboxamide
derivesidir. Eski versiyonlara göre anlamlı şekilde selektiftir. 5-HT3
reseptörleri, 5-HT1B/D, motilin ve kolesistokinin reseptörlerine veya hERG
potasyum kanallarına terapötik dozlarda etkileşimlerinin önüne geçilmiştir.
Antikolinerjik veya antikolinesteraz aktivitesinden yoksundur.
Prucalopride, GİS boyunca o yer alan 5-HT4 reseptörleriyle etkileşerek
kolinerjik nöronlardan asetilkolin salınmasını sağlar. Asetilkolin, kolonun
longitudinal kas tabakasında kasılmaya, sirküler kas tabakasında ise gevşemeye yol
açar.
Prucalopride’in kısa dönemde (12 haftaya kadar) kronik konstipasyondaki
etkinliği ortaya konulmuştur. Uzun dönem etkinliği konusunda ya da çocukta,
yaşlıdaki güvenlik durumu henüz ortaya konabilmiş değildir.
Hiç yorum yok:
Yorum Gönder