KRONİK HEPATİT B ENFEKSİYONUNDA EASL-2017 KILAVUZU'na Göre Tedavi Başlama & İzlem

Kronik HBV enfeksiyonu 5 fazda incelenebilir:

Faz 1: HBeAg-pozitif kronik enfeksiyon

Faz 2: HBeAg-pozitif kronik hepatit

Faz 3: HBeAg-negatif kronik enfeksiyon

Faz 4: HBeAg-negatif kronik hepatit

Faz 5: HBsAg-negatif kronik faz

KC hücre modellerinde, IRF3 aktivitesi ve böylece anti-virüs interferonların ekspresyonu yoluyla INTS10 geninin HBV klirensini arttırdığı yakın zamanda gösterildi. Bunun da persistan enfeksiyona yatkınlık oluşturduğu söylendi.

HBV enfeksiyonunun 5 fazı vardır ve ardışık olmak zorunluluğu da yoktur:

Faz 1

HBeAg-pozitif kronik enfeksiyon olarak bilinen ve daha önceleri immüntoleran faz denilen fazdır.

HBeAg (+), çok yüksek HBV-DNA düzeyleri ve ALT normal aralığın içindedir, üst limite yakın olabilir.

KC’de nekroinflamasyon veya fibrozis yoktur veya minimaldir. Fakat yüksek HBV-DNA seviyeleri ve klonal hepatosit ekspansiyonu, enfeksiyonun bu erken fazında devam eden bir hepatokarsinogenezin varlığını düşündürür.

Bu faz perinatal olarak enfekte olan bireylerde daha sıktır ve daha uzundur. Spontan HBeAg kaybolması oranı çok düşüktür.

Bu hastalar yüksek HBV-DNA düzeylerinden ötürü oldukça bulaştırıcıdırlar.

 Faz 2

HBeAg-pozitif kronik hepatitte karakteristik olarak HBeAg (+), yüksek HBV-DNA düzeyleri ve artmış ALT düzeyleri görülür.

KC’de orta ya da ağır düzeyde nekroinflamasyon ve hızlanmış progrese fibrozis vardır. Bu faz ilk fazı takiben yıllar içerisinde oluşabilir. Erişkin yaşlarda daha sıktır ve/veya daha hızlı olarak bu faza ulaşılır.

Bu fazda sonlanımlar değişkendir. Çoğu hasta HBeAg serokonversiyonunu yakalarlar ve HBV-DNA’ları baskılanır; böylece HBeAg-negatif faza girerler. Diğer bazı hastalar ise HBV’yi kontrol edemeyebilir ve yıllar sonra HBeAg-negatif kronik hepatite progrese olabilirler.

Faz 3

HBeAg-negatif kronik enfeksiyon, önceden inaktif taşıyıcı olarak adlandırılmaktaydı.

Bu fazda HBeAg’ine karşı antikorlar vardır (Anti-HBe). HBV-DNA tespit edilemez düzeyde veya düşük titrededir (<2000IU/L).  ALT düzeyi normal sınırlardadır. Bazı hastalarda >2000 IU/L düzeyinde HBV-DNA, normal ALT ile birlikte olabilir ve minimal nekroinflamatuvar aktivite ve hafif fibrozis olabilir.

Yıllık Spontan HBsAg kaybolma oranı olguların %1-3’üdür. Tipik olarak bu hastalarda serum  HBsAg düzeyleri düşük olma eğilimindedir (<1000 IU/L).

Faz 4

HBeAg-negatif kronik hepatit B; HBeAg’nin kaybolduğu ve Anti-HBe’nin ölçülebildiği, HBV-DNA’nın persistan veya dalgalanan şekilde orta ya da yüksek titrede pozitifliği (sıklıkla HBeAg (+) hastalardan daha az düzeydedir), ALT’nin persistan veya dalgalanan şekilde orta ya da yüksek seviyeleri ile karakterizedir.

KC histolojisi nekroinflamasyon ve fibrozisle uyumludur.

Bu faz Spontan remisyon oranlarının düşük olduğu bir fazdır.

Faz 5

HBsAg-negatif kronik faz.

HBsAg (-) ve Anti-HBcAg (+) vardır beraberinde anti-HBsAg olabilir ya da olmayabilir.

Okkült HBV enfeksiyonu olarak da adlandırılan bir fazdır.

Tedavi edilmemiş kronik HBV hastlarında - siroz dönüşümünün 5 yıllık kümülatif insidansı %8-20 arasındadır. Siroza ilerleyen bu hastlarda  5 yıllık kümülatif hepatik dekompansasyon riski %20‘dir. Sirozlu hastaların yıllık HCC geliştirme riski %2-5 gibidir. HBV geliştirme riski konakçıya ve/veya HBV’nin özelliklerine bağlı olarak bazı kişilerde daha fazla olabilmektedir.

Konakçıya ait faktrörler içerisinde: ileri yaş, erkek cinsiyet, siroz, kronik nekroinflamasyon, alkol kötüye kullanımı, Afrika kökeni, diğer hepatit virüsleriyle veya HİV’le kronik ko-enfeksiyonlar, diyabet veya metabolik sendrom, aktif tütün kullanımı, pozitif aile öyküsü vardır.

HBV’ye bağlı özellikler ise: Yüksek HBV-DNA düzeyleri, yüksek HBsAg düzeyleri, spesifik mutasyonlar vardır. Genotip C>B’dir.

PAGE-B, entecavir ve tenofovir tedavisi alan hastalarda, 5 yıllık HCC gelişimini predikte etmek için üretilmiş, platelet, yaş, cinsiyet gibi kolay elde edilebilir parametrelere dayanan yeni bir skorlama sistemidir. Avrupalı hastalarda başarılı bulunmaktadır.

Tedavi amaçları

Ø  HBV-DNA düzeylerinin uzun dönem baskılanması, güncel tedavi stratejilerinin ana amacını oluşturmaktadır (Kanıt düzeyi I, öneri derecesi 1).

Ø  Beraberinde anti-HBe serkonversiyonu olsun ya da olmasın,HBeAg (+) kronik HBV’li hastalarda  HBeAg  kaybının indüksiyonu değerli bir sonuçtur. Bu durum sıklıkla kronik HBV enfeksiyonunda parsiyel bir immünolojik kontrolü temsil eder (Kanıt düzeyi  II-1, öneri derecesi 1).

Ø  ALT düzeyinin normalizasyonu olarak tanımlanan bir biyolokimyasal yanıt eldesi ek bir sonlanım olarak düşünülür (Kanıt düzeyi II-1, öneri derecesi 1).

Ø  HBsAg kaybı, anti-HBs serokonversiyonuyla beraber ya da değil, optimal bir sonlanımdır. Bu, HBV replikasyonunun ve viralprotein ekspresyonunun derin süpresyonunu göstermektedir (Kanıt düzeyi II-1, öneri derecesi 1).

HBV replikasyon düzeyi, kronik HBV enfeksiyonunda, tek başına hastalık progresyonunu ve uzun dönem sonlanımları gösterebilen en güçlü prediktif biyomarker’dır.

HBeAG kaybı ya da serokonversiyonunun uzun ömürlü olup olmadığı ancak tedavinin kesilmesiyle anlaşılabilir. Tedavi kesildikten sonra tekrar HBeAg serokonversiyonu olabildiği gibi, HBeAg negatif kronik HBV ihtimali de vardır (Nükleos(t)id analoğula tedavi sonrasında bile). O nedenle o kadar da güvenilir bir sonlanım noktası olarak kabul edilmez.

HBsAg’in kaybolması, fonksiyonel kür olarak da tanımlanır ve  optimal tedavi sonlanımı olarak sunulursa da şu anki antiviral tedaviyle nadiren elde edilir. İmmün sistemi bozuk bazı hastalar dışında HbsAg’nin spontan serokonversiyonu ve inflamatuvar KC hadisesinin reaktivaasronu nadirdir. Yani HBsAG’in kaybolması aslında güvenli bir tedavi kesme imkanı sağlar. Ama bu HBV’nin eradike edilebildiği manasında değildir (cccDNA ve entegre HBV-DNA persistansı nedeniyle). Üstelik, HBsAg’nin kaybolmasının uzun dönem komplikasyonlara katkısı da henüz açık değildir. HCC ihtimali hala devam eder (%0,55). Risk, gençlerde ve fibrozisi olmayanlarda çok daha azdır.

Tedavi endikasyonları

HBeAg (+) ve HBeAg (-) hastalarda tedavi endikasyonları genellikle benzerdir.her iki durumda da ailede HCC veya ya da ekstrahepatik manifestasyonlar siroz öyküsü var ise tedavi endikasyonları tam olarak karşılanamamışsa bile tedavi edilebilir (Kanıt düzeyi III, öneri derecesi 2).

ALT düzeyi persistan olarak nrmal olan ve HBV-DNA düzeyleri yüksek olan HBeAg (+) hastalar, histolojik lezyonların ciddiyeti göz önüne alınmaksızın eğer 30 yaşından daha büyükseler tedavi için düşünülebilirler.

Ancak tedavi şartları esasen serum HBV-DNA düzeyleri, ALT düzeyleri ve biyopsi bulgularıyla değerlendirilmektedir.

Siroz gelişmemiş hastalar serum HBV-DNA düzeyleri > 2000 IU/L, serum ALT düzeyleri normalin üzerinde ve biyopside en azından orta düzeyde nekroinflamasyon ve/veya en azından orta düzeyde fibrozis var ise tedavi edilmelidirler (Kanıt düzeyi I, öneri derecesi 1).

Serum HBV-DNA düzeyleri > 20000 IU/L, serum ALT düzeyleri normal üst sınırın 2 katı üzerinde ise biyopsiye gerek olmadan tedavi başlatılabilir (Kanıt düzeyi II-1, öneri derecesi 1).

Serum HBV-DNA düzeyleri > 2000 IU/L üzerinde olan ve en azından orta düzey fibrozisi olan hastalarda, serum ALT düzeyleri normal olsa bile tedavi başlatılmalıdır. Biyopsi yapılamayan hastalarda fibrozisin noninvazif belirteçleri devreye sokulabilir.

 İzlem

Tedavi kriterlerini tam olarak karşılamayan 30 yaşından küçük hastalar 3-6 ayda bir izlenmelidir (Kanıt düzeyi II-2, öneri derecesi 1).

HBeAg (-) kronik HBV enfeksiyonlu olan ve HBV-DNA < 2000 IU/mL olan, tanı kriterlerini karşılamayan hastalar 6-12 ayda bir izlenmelidir (Kanıt düzeyi II-2, öneri derecesi 1). Bu tip hastalarda periyodik HBV-DNA tayini yapılması uygun olabilir (belki 2-3 yılda bir). HBsAg’nin niceliksel tayini, takip aralığını belirlemede faydalı olabilir.

Şöyle ki:

·         HBsAg<1000 IU/mL ise 12 ayda bir ALT; 3 yılda bir de HBV-DNA ve KC fibrozisi açısından değerlendirme yapılabilirken,

·         HBsAg≥1000 IU/mL ise 6 ayda bir ALT; en az 2 yılda bir de HBV-DNA ve KC fibrozisi açısından değerlendirme ,

Önerilebilir.

HBeAg (-) kronik HBV enfeksiyonlu olan ve HBV-DNA ≥ 2000 IU/mL olan, tanı kriterlerini karşılamayan hastalar ilk yıl 3 ayda bir, sonrasında ise 6 ayda bir izlenmelidir (Kanıt düzeyi III, öneri derecesi 1).

HBeAg (+) kronik HBV enfeksiyonlu olan ve tedavisiz izlenen hastaların en azından ilk 3 yıl ALT değişimleri 3 ayda bir takip edilmelidir.  Her 6 ayda bir HBV-DNA tayini yapılmalıdır ve 12 ayda bir de KC fibrozisi için bakılmalıdırlar. Daha sonrasındakiler ise bu fazdaki diğer hastalar gibi takip edilmelidirler.

HEPATİT B TEDAVİSİNE GÜNCEL BAKIŞ-1

Antiviral tedavi endikasyonları;

1.   Sirozlu hastalar

Akut karaciğer yetmezliği veya dekompanse siroz

Nüklozid analoglarının karaciğer hastalığını stabilize ettiği ve bazı vakalarda geri çevirdiği gözlemlenmiştir.

Antiviral tedavi aynı zamanda karaciğer transplantasyonu yapılan hastada rekürren HBV riskini de düşürür.

Kompanse siroz

Kompanse sirozu olan ve HBV DNA’sı>2000 iu/mL (>10⁴ kopya/mL) olan hastalar HBeAg durumuna veya serum ALT durumuna bakmaksızın antiviral tedavi almalıdırlar.

Hastanın HBV DNA’sı<2000 iu/mL  ise bile tedavi düşünülmelidir, çünkü sirozu ve düşük düzey HBV DNA’sı olan hastalarda, HBV DNA’sı ölçülemeyen hastalara göre daha fazla HCC riski olduğu görülmektedir.

2.   Sirozu olmayan hastalar

HBeAg (+) (immun aktif faz)

Sirozu olmayan HBeAg (+) hastalarda HBV DNA > 20000 iu/mL (>10⁵ kopya/mL) ve ALT 2 x normal sınır üst limiti olunca antiviral tedavi başlatılmalıdır.

ALT için normalin üst sınırı erkekler için 30 U/L, kadınlar için 19 U/L olarak düşünülmelidir.

HBeAg (+) sirozsuz hastada tedaviyi 3-6 ay geciktirebiliriz, zira spontan serokonversiyona fırsat tanımak gerekir.

ALT değeri, artış olursa tedavi gündeme gelecek şekilde, normalin üst sınırının 2 katından düşük olan hastalar gözlemlenebilir. bu kural aşağıdaki durumlarda uygulanamaz;

·         HBeAg’i temizlemeyi başaramayan rekürren hepatit alevlenmelerine sahip hastalar,

·         İkterik alevlenmeleri olanlar,

·         Aktif veya ilerlemiş histolojik bulguları olanlar,

·         Ekstrahepatik manifstasyonu olanlar,

·         HBeAg (+)’liğiyle beraber persistan olarak yüksek olan HBV-DNA seviyeleri olan hastalar,

·         Hepatosellüler Ca aile öyküsü olan hastalar

·         Maruziyete yatkın işlerde çalışan sağlık çalışanları

HBeAg(+) ve ALT’si normal hastada tedaviyle virüs supresyonu sağlanabilirse de HBeAg serokonversiyon olasılığı düşüktür.

HBeAg (-)  kronik hepatit

Kronik hepatit tanısı konulmuşsa (ALT>2xüst sınır ve HBV-DNA>2000 IU/mL) tedavi hemen başlanmalıdır, zira sürekli remisyon tedavisiz durumlarda nadirdir.

Sirozu olmayan hastalarda hastanın hastalığını anlaması, uzun dönem, belki de ömür boyu tedavi gerektiği fikrini benimsemesi ve tedaviye uyumun önemini anlaması açısından tedavinin 2-3 ay kadar ertelenmesi akla yatkın olabilir.

HBeAG(-) kronik hepatitin dalgalı seyri nedeniyle, ALT<Üst limit olan hastalarda HBeAg(-) kronik hepatiti, inaktif taşıyıcı konumdaki hastadan ayırt edebilmek için seri takipler gerekir. Eğer tedavi düşünülüyorsa, ALT değeri normal ya da hafif yükselmiş, ancak HBV-DNA’sı >2000 IU/mL olan hastalarda Karaciğer biyopsisi planlamak gereklidir. HBsAg seviyeleri <1000 IU/mL olan hastaların inaktif fazda olma ihtimalleri, HBsAg seviyeleri >1000 IU/mL olan hastalara göre daha fazladır.

İmmünsupresif tedavi alan hastalar

HBV-DNA ve aminotransferaz düzeylerinden bağımsız olarak, birçok kronik hepatitli hastaya antiviral tedavi, immünsupresif tedaviden önce başlanılmalıdır. Nedeni ise bastçe anlaşılacağı üzere; önce immünsupresif verilen hastalarda HBV’nin reaktive olması riskidir.

Gebeler

Aminotransferaz düzeyleri normal olsa bile, yüksek viral yükü olan hastalar (<2 x 10⁵ IU/mL), bebeğe geçişinin önlenmesi amacıyla üçüncü trimestr’da tedavi edilmelidirler. Bunun dışında endikasyonlar gebe olmayanlarınkine benzer.

HCC’li hastalar

HCC’li tüm hastalar antiviral tedaviyle tedavi edilmelidir. Antiviral tedavi HBV-ilişkili HCC’de hem rekürrens riskini azaltmaktadır, hem de prognozu iyileştirmektedir.

HCV koenfeksiyonu olan hastalar

HCV’ye direk etkili bir ajanla tedavi edilen hastalar, HBV’ye yönelik tedavi almıyorlarsa HBV reaktivasyon riski altındadırlar.

Antiviral tedavi kıstaslarına uyan HBsAg(+) hastalarda, HCV tedavisinden önce ya da eş zamanlı olarak HBV tedavisine başlanılmalıdır. Kıstasları HBV tedavisi uygun olmayan hastalarda HBV-DNA düzeyleri, HCV tedavisi öneminde ve tedaviden sonra 12 hafta kadar belirli aralıklarla (örneğin 4 haftada bir) izlenmelidir. Bu esnada tedavi kıstasları gerçekleşirse HBV tredavisi de başlatılmalıdır.

HBsAg(-), Anti HBcAb (+) hastalarda, HCV tedavisinde HBV reaktivasyonuna ait veriler sınırlıdır. ALT izlemi önerilmektedir. Tedavi sırasında ALT’nin artması halinde, HBV markerları (HBsAg ve HBV-DNA) bakılmalıdır.