INSULIN TOLERANCE TEST FOR THE EVALUATION OF HPA

 

ITT is a test accepted as the gold standard in the evaluation of HPA axis and GH reserve.

However, it must be performed under the supervision of a physician and this test is contraindicated in patients with cardiovascular disease, cerebrovascular disease and epilepsy.

How is it done?

First of all, the vascular access is opened to the patient, who has been fasting for the night, in order to allow emergency intervention; 20 or 50% dextrose solutions are kept ready.

Blood sample is taken for basal values ​​of glucose and cortisol (-15th minute) and then 0.1-0.15 U / kg i.v. bolus regular insulin is administered.

When the patient develops symptomatic hypoglycemia (which can be determined by neuroglycopenic symptoms and capillary blood), it is accepted as the 0th minute, the blood sample is taken and the test begins.

After that;

Blood samples are taken for glucose and cortisol values ​​at 30, 60, 90 and 120. minutes. If symptomatic hypoglycemia does not develop within 45 minutes, the first dose may be given again.

The important point is that although the symptoms and hypoglycemia with capillary blood are accepted and the test is started, the test is not valid if the plasma glucose does not fall below 40 mg / dl (if there is no biochemical hypoglycemia in any minute).

Patients with severe symptoms of hypoglycemia and signs of neuroglycopenia can be given iv dextrose.

Evaluation: To be able to say that the hypothalamo-pituitary-adrenal axis is normal, the peak cortisol value after hypoglycemia should be 18 μg / dl and above.

TEMD-2019'a göre HPA aksının değerlendirilmesinde İnsulin tolerans testinin yapılışı

 

HPA aksın ve GH rezervinin değerlendirilmesinde altın standart olarak kabul gören bir testtir.

Ancak, mutlaka hekim gözetiminde yapılmalıdır ve kardiyovasküler hastalığı, serebrovasküler

hastalığı ve epilepsisi olanlarda bu test kontrendikedir.

Nasıl Yapılır?

Geceden itibaren aç bırakılan hastaya öncelikle acil müdahaleye imkan verebilmesi açısından damar yolu açılır; %20 veya 50’lik dekstroz solüsyonları hazırda tutulur.

Glukoz ve kortizol'ün bazal değerleri için kan örneği alınır (-15. Dakika) ve 0.1-0.15 U/kg i.v. bolus regüler insulin verilir. 

Hastada semptomatik hipoglisemi (nöroglikopenik belirtiler ve kapiller kan ile belirlenebilir) geliştiği an 0. dakika kabul edilip kan örneği alınır ve test başlamış olur. 

Sonrasında;

30, 60, 90 ve 120. dakikalarda glukoz ve kortizol değeri için kan örnekleri alınır. 45 dakika içinde

semptomatik hipoglisemi gelişmez ise ilk uygulanan doz tekrar verilebilir. Önemli olan nokta,

her ne kadar semptomlar ve kapiller kan ile hipoglisemi kabul edilip test başlatılsa da, plazma

glukozu 40 mg/dl’nin altına düşmemişse yani herhangi bir dakikada biyokimyasal hipoglisemi

olmamışsa test geçerli değildir. Ağır hipoglisemi semptomları gelişen ve nöroglikopeni bulguları

olan hastalara iv dekstroz verilebilir.

Değerlendirme: Hipotalamo-hipofizer-adrenal aksın normal olduğunu söyleyebilmek için hi-

poglisemi sonrasındaki pik kortizol değeri 18 μg/dl ve üzerinde olmalıdır.

ALKOLİK KARDİYOMİYOPATİ

Alkolik kadında ve erkekte görülme sıklığı benzerdir olsa da genel ağırlık olarak erkeklerde neredeyse 9 kat daha fazladır. 45-59 yaşlarında en sıktır.

Kadınlar daha düşük total etanol dozunda alkolik KMP geliştirirler.

Sol vetriküler disfonksiyonu, yaşam boyu alınan alkol miktarı ile korelasyon içerisindedir.

Alkolün kalp yetersizliğiyle ilişkisi “J-eğrisine uymaktadır. Yani haftada 7 kadeh ( günde 14 gram etanol) alan kişide aslında kalp yetersizliği riskinde bir miktar azalma yaşıyor gibi görünmektedir. Alkolik KMP gelişmiş olan birçok kişi 5 yıldan uzun süredir 80-90 gramdan daha fazla günlük alkol alan kişilerdir. Ortalama 15 yıl diyen çalışmalar mevcuttur.

Sağlıklı kişilerde de alkol intoksikasyonu, akut asemptomatik kalp yetersizliği yapabilir.

KC sirozu ile kaba bir korelasyon içerisindedir.

Patogenez tam olarak anlaşılabilmiş değildir. Asetaldehitin miyokardiyal depresyona neden olduğu düşünülmektedir. Diğer birçok olası mekanizma konusunda netlik yoktur.

Patolojik bulgular ve klinik bulgular diğer etiyolojilere bağlı oluşan kalp yetersizliklerini andırır.

Alkolik KMP, şu üç kıstasın ikisinin varlığıyla teşhis edilir:

• Uzun dönem yoğun alkol kullanımı (günde > 80 gram üzeri en az 5 yıl alkol tüketimi)
• KMP bulguları ( Sol ventrikül dilatasyonu ile birlikte sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun düşük olması),
• Dilate KMP’nin diğer nedenlerinin yokluğu (HT, kapak hastalığı, iskemik nedenler vb.)

Tedavide hastanın vitamin B12, B6 ve folat gibi besinsel eksikliklerinin giderilmesi, hipokalemi ve hipomagnezemi gibi elektrolit dengesizliklerinin düzeltilmesi gerekmektedir. Depresyon, KC hastalığı, vs gibi eşzamanlı durumlar için multidisipliner bir yaklaşım gereklidir. Alkolün kesilmesi ya da olmadığı durumlarda azaltılması yoluna gidilir. Kısa dönemde bile, alkol bırakılınca, sol ventrikül fonksiyonlarının daha iyi olduğu gösterilmiştir. İyileşmeyi gösterebilen belirli bir marker yoktur.

ACE-2

ACE-2

ACE-2, anjiyotensin 1’i anjiyotensin (1-9)’a hidrolize eder ama esasen anjiyotensin 2’yi anjiyotensin (1-7)’ye çevirir.  ACE-2, ayrıca, bradikinini (BK) inaktif metabolit olan (des-Arg⁹) BK’e dönüştürür. ACE-2’nin anjiyotensin 1  - anjiyotensin 2 dönüşümünde rolü yoktur. ACE inhibitörleriyle de ACE-2 ‘yi bloke etmek mümkün değildir.

Yani, ACE-2, anjiyotensin 1’i farklı yolaklara yönlendirir ve daha da önemlisi anjiyotensin 2 degradasyonuna yol açar.

Anjiyotensin (1-7)’yi inaktive eden yolak yine ACE-1 tarafından katalize edilir. Yani ACE inhibitörleri verilince anjiyotensin (1-7) düzeyi artar.

ACE- kardiyak, renal ve testiküler hücrelerin hücre membranında lokalizedir. ACE-2 gen ablasyonu kan basıncını etkilemezse de kardiyak kontraktiliteyi bozar ve artmış Anjiyotensin düzeylerine yol açar. Bu da, ACE-2’nin, ACE’nin fizyolojik etkilerini en azından kısmen telafi ettiğini düşündürür.

Şekilde de görüldüğü üzere anjiyotensin (1-7)’nin katabolizmasında esas rol ACE’nindir. Yani ACE inhibitörü verdiğimizde aslında anjiyotensin (1-7) artışına da yol açmış oluruz.  Böbrek, anjiyotensin (1-7) için majör hedef organdır. anjiyotensin (1-7), Mas onkojeninin endojen agonistidir: mas reseptörüne bağlanınca NO sentazı aktive ederek vazodilatasyon yapar. Neticede GFR artar, Na/K-ATPaz inhibe olur, natriürez, diürez ve AT1 reseptör downregülasyonu meydana gelir. Bunların hepsi anjiyotensin (1-7)’nin spesifik inhibitörü D-Ala- anjiyotensin (1-7) tarafından inhibe edilebilir.

SİSTEMİK LUPUS ERTEMATOZUS İÇİN 2019 SKORLAMA SİSTEMİ

EULAR ve ACR’nin ANA pozitif olan hastalarda kullanım için 2019’da önerdiği sınıflama kriterleri kullanılarak oluşturulan skorlama yapabilmek için bazı önşartlar koşulmuştur:

• Öncelikle ANA titrelerinin >1:80 olarak gösterilmesi gereklidir, aksi takdirde skorlama yapılmaz.
• Eğer SLE’den daha uygun bir tanı sözkonusu ise kriterasyona geçilmemelidir.
• Bir kriterin en az bir kez ortaya çıkması yeterlidir.
• SLE olarak sınıflayabilmek için en az 1 klinik kriter ve ≥ 10 puan şartı sağlanmalıdır.
• Kriterlerin eşzamanlı ortaya çıkmaları gerekli değildir.
• Aynı başlık altındaki kriterlerlerden sadece en yüksek puanlısı skorlamaya dahil edilmelidir.

KLİNİK ALAN VE KRİTERLER	Değeri	İMMÜNOLOJİ ALANI VE KRİTERLER	Değeri
Konstitüsyonel Ateş	2	Antifosfolipid antikorları Anti-kardiolipin antikorları VEYA Anti-beta-2 gliloprotein 1 Ab VEYA Lupus antikoagülanı	2
Hematolojik Lökopeni Trombositopeni Otoimmün hemoliz	3 4 4	Kompleman proteinleri Düşük C3 veya düşük C4 düzeyi Düşük C3 ve düşük C4 düzeyi	3 4
Nöropsikiyatrik Deliryum Psikoz Nöbet	2 3 5	SLE spesifik antikorlar Anti-dsDNA Ab veya Anti-Smith Ab	6
Mukokutanöz Skar brakmayan alopesi Oral ülserler Subakut kutanöz veya diskoid lupus Akut kutanöz lupus	2 2 4 6
Serozal Plevral veya perikardiyal effüzyon Akut perikardit	5 6
Kas-iskelet sistemi Eklem tutulumu	6
Renal Proteinüri >0,5 g/24 saat Biyopside klas 2 veya 5 lupus nefriti Biyopside klas 3 veya 4 lupus nefriti	4 8 10

2019 SLE KLASİFİKASYON KRİTERLERİ

2019 SLE skorlama sistemi

EULAR ve ACR’nin ANA pozitif olan hastalarda kullanım için 2019’da önerdiği sınıflama kriterleri aşağıdaki gibi özetlenebilir:

KRİTERLER	TANIMLAMALAR
ANA	Hep-2 hücrelerinde ≥1:80 pozitiflik
Ateş	>38,3 ⁰C
Lökopeni	WBC<4,0 x 109/L
Trombositopeni	<100 x 109/L
Otoimmün hemoliz	Hemolizin kanıtları: LDH, bilirubin yüksekliği; haptoglobin düşüklüğü; direkt Coombs testi pozitifliği
Deliryum
Psikoz	Halüsinasyon ve/veya delüsyonlar
Nöbetler	Primer generalize nöbet ya da parsiyel/fokal nöbet
Skar bırakmayan alopesi	Klinisyence gözlemlenen (lezyonun fotosu da dahil)
Oral ülserler	Klinisyence gözlemlenen (lezyonun fotosu da dahil)
Subakut kutanöz veya discoid lupus
Akut kutanöz lupus	Klinisyence gözlemlenen malar veya generalize makülopapüler raş. Eğer biyopsi yapıldıysa buna uygun bulgular
Plevral veya perikardiyal effüzyon	Görüntüleme yöntemleriyle görünmüş olan (USG, direk grafi, BT, MR)
Akut perikardit
Eklem tutulumu	2 veya daha fazla eklemde şişlik veya efüzyonla karakterize sinovit veya; 2 veya daha fazla eklemde hassasiyet ve en az yarım saat süren sabah katılığı
Proteinüri	>0,5 g/24 saat idrar veya buna denk spot idrar oranları
Biyopside klas 2 veya 5 lupus nefriti	2003 ISN/RPS sınıflamasına uygun
Biyopside klas 3 veya 4 lupus nefriti	2003 ISN/RPS sınıflamasına uygun
Antifosfolipid antikor pozitifliği	APS veya beta-2 gliloprotein 1 antikorları veya pozitif lupu antikoagülanı
Düşük C3 veya düşük C4 düzeyi
Düşük C3 ve düşük C4 düzeyi
Anti-dsDNA Ab veya anti-Sm Ab

Bu kriterler bir skorlama sistemine oturtulmuştur (2019). Skorlama yapabilmek için bazı önşartlar koşulmuştur:

Öncelikle ANA titrelerinin >1:80 olarak gösterilmesi gereklidir, aksi takdirde skorlama yapılmaz.

Eğer SLE’den daha uygun bir tanı sözkonusu ise kriterasyona geçilmemelidir.

Bir kriterin en az bir kez ortaya çıkması yeterlidir.

SLE olarak sınıflayabilmek için en az 1 klinik kriter ve ≥ 10 puan şartı sağlanmalıdır.

Kriterlerin eşzamanlı ortaya çıkmaları gerekli değildir.

Aynı başlık altındaki kriterlerlerden sadece en yüksek puanlısı skorlamaya dahil edilmelidir.

ÜREMİK HASTADA TROMBOSİT DİSFONKSİYONU

Kanama zamanı uzaması ile üremi arasında ilişki olduğu yeni bir bilgi değildir. KBY’lilerdeki kanama zamanı uzaması ile spontan kanama ya da işleme dayalı kanamadaki risk artışıyla ilişkili olduğunu kesin gösterebilen iyi çalışmalar ortada yoktur.

Aspirin kullanan üremik hastalar, aspirin kullanan KBY’si olmayan bireylere göre daha fazla bir kanama duyarlılığı gösterirler.

Kanama riskinin arttığı veya azaldığı spesifik bir BUN veya kreatinin düzeyi ortaya konulmuş değildir.

Üremik hastalarda PT, aPTT zamanı veya pıhtılaşma faktörlerinin düzeyinde herhangi bir anormallik rutinde yoktur. Bazı hastalar trombositopenik olabilirlerse de, bu, nadiren kanamaya yol açacak kadar ciddidir.

Üremik hastalarda bazı trombosit fonksiyonları bozuk olabilirler. Üremik disfonksiyone trombositlerdeki protein ekspresyonunda da anormallikle olabilir.

Üremik kanamanın nedenleri multifaktöriyeldir.  Hem trombosit fonsiyon bozukluğu hem de trombosit-endotel etkileşimi işin içinde olabilir. Trombosit fonksiyon bozukluğu (hem azalmış trombosit agregasyonu hem de trombosit adezyonunun bozulması)ana nedendir.  

Glikoprotein 2b/3a’nın vWF ve fibrinojen ile olan etkileşimleri trombosit adhezyonu ve agregasyonunada önemli bir rol oynamaktadır. Trombosit adhezivitesineki bozulma kısmen de olsa Glikoprotein 2b/3a’nın intresek bir bozukluğundan kaynaklanıyor olabilir.

Trombositin intrensek nedenlerinden kaynaklanan fonksiyon bozukluklarının diğer nedenleri arasında şunlar da vardır: trombositlerin alfa granüllerinden ADP ve seratonin salınımındaki bozulma, araşidonik asit yolağında arıza; azalmış trombosit tromboksan A2 oluşumu ve sitoskeletal montaj.  

Platelet dışı faktörler arasında ise şunlar vardır: üremik toksinler, anemi, artmış nitik oksit ve cGMP üretimleri, vWF’ün fonksiyonel anomalileri, azalmış trombosit üretimi ve trombosit ile endotelin anormal etkileşimleri.

Üremik toksinler

Üre trombosit için majör toksin değildir ve KBY’li hastalarda BUN ile kanama zamanı arasında korelasyon bulunmamaktadır.  Guaninosüksinik asit ve metilguanidin, üremik trombosit disfonksiyonununda potansiyel etkili olan maddeler olarak düşünülmektedir. Bu maddelerin yüksek miktarları anormal trombosit fonksiyonuyla neticelenmektedir. Görünüşe göre bu etki artmış nitrik oksit üzerinden olmaktadır.

Anemi

Anemiyi düzeltmek çoğu zaman trombosit fonksiyonlarını iyi etkiler.

NO

NO, endotelyum derivesi relaxing faktör, endotel hücresi ve trombositlerden üretilen bir trombosit agregasyon inhibitörüdür.

Üremik kanama tedavisinde başvurulan yöntemlerden birisi diyaliz tedavisidir. Gerek HD gerekse de periton diyalizi in vitro olarak kanama zamanını ve trombosit fonksiyonlarını ölçen diğer testleri hastaların 2/3’ünde normalleştirmektedir. Ancak diyalizin aktif kanamada ya da majör kanama riskinin azaltılmasındaki faydası tam bilinmemektedir. Yine de aktif kanaması olan üremik hastalarda diyaliz sıklıkla önerilmektedir.

Desmopressin (DDAVP) tedavisi en çok başvurulan akut tedavi aracıdır. İn vitro kanama zamanını ve platelet fonksiyon testlerini hastaların yarısında iyileştirmektedir. Toksisitesi azdır. Faktör 8/vWF mutimerlerinin endoteliyal hücrelerden serbestleşmesini arttırıyor gibi görünmektedir. İnvaziv işlemlerde ya da aktif üremik kanamadaki rolü henüz açık değildir. İntravenöz olarak 0,3 mcg/kg (50 mL SF içerisinde 15-30 dakikadan fazla sürede) ya da aynı dozda intranazal olarak verilebilir. Kanama zamanındaki düzelme 1 saatte başlarve tipik olarak 8 saatte sona erer. İkinci doz sonrası tipik olarak taşiflksi gelişir. Muhtemel sebebi Faktör 8/vWF mutimerlerinin endoteliyal hücrelerdeki depolarının azalmasıdır. İdrar miktarında azalma ve hiponatremi gelişimine neden olabilir. Nadiren trombotik olaylara yol açabilir.

Hemoglobin düzeyini 10 g/dL üzerine çıkartmak birçok hastada kanama zamanını azaltacaktır fakat aynen desmopressinde olduğu gibi aktif kanamalarda ya da majör kanama riskini azalttığına yönelik elde kesin veriler yoktur.

Kanamanın daha kronik kontrolünde östrojen kullanılabilir.

Kriyopresipitat bir başka ajandır.