HEPATİT A VİRÜS ENFEKSİYONU

İnkübasyon periyodu ortalama 30 gündür (1-50 gün).

HAV, genellikle, hastalık başlangıcından 1-2 hafta önce ve en az 1 hafta sonraya kadar enfekte bireyin dışkısıyla atılır. ALT yükselmesini takiben kısa sürede dışkıda görülebilmektedir.

Viremi genellikle kısa sürer ve 3 haftayı geçmez. Bazen 90 güne kadar çıkar.

Maternal/neonatal geçişle ilgili kanıt yoktur.

Altta yatan KC hastalığı olanlarda ve de ≥40 yaş olanlarda hastalık daha ciddi seyredebilir.

HAV hücresel reseptör 1 (HAVcr1), bir polimorfik varyanttır ve daha ağır hepatit riskiyle ilişkilidir.

Oral olarak alındıktan sonra HAV, portal dolaşımına girer ve bağırsak hücrelerinde replikasyondan sonra karaciğere ulaşır. Burada replikasyon devam eder ve feçese atılmadan önce safra yollarına ve intestinal lümene serbestleşir. KC hasarı konakçının immun yanıtı dolayısıyladır.

KLİNİK

Kendisini sınırlayan hastalık:

Asemptomatikten ölümcül akut KC hasarına kadar değişen ağırlıkta hastalık olabilir. Semptomatik hastalık olasılığı yaşla birlikte artar. Altı yaşından küçük çocuklar tipik olarak asemptomatiktirler. Bazı bireyler  1 veya daha fazla relaps yaşayabilirler. Akut viral hepatitlerde ateş mutad bir bulgu değildir, ama yine de olabilir.

Sarılık ortaya çıktıktan sonra prodromal bulgular silinir, ancak iştahsızlık, kırgınlık ve güçsüzlük persite edebilir.

Fizik muayenede hepatomegali ve hassasiyet bulunabilir.

Akut KC hastalığı,

Kolestatik hepatit, çok iyi prognozludur, genellikle spesifik bir tedaviye ihtiyaç duymadan tam rezolüsyon olur.

 Relapsing hepatit, hastalığın gözle görülür iyileşmesini takiben haftalar ve aylar içerisinde semptomların ve biyokimyasal anormalliklerin yeniden ortaya çıkması durumudur. IgM pozitif olarak bulunabilir ve dışkıda HAV tekrar görünür hale gelebilir. Multiple relapslar varlığında bile prognoz çok iyidir.

EKSTRAHEPATİK MANİFESTASYONLAR

 1.  Akut böbrek hasarı

2.   Hemofagositik  lenfohistiyositoz

3.   Pure red cell aplazi

4.   Kutanöz komponentli vaskülit

5.   Artrit

6.   Otoimmun hemolitik anemi

7.   Guillain-Barré  sendromu

8.   Perikardit

9.   Kriyoglobulinemi

10.   Miyelopati

11.   Mononeuritis

12.   Meningoensefalit

13.   Akut  Pankreatit

LABORATUVAR

En belirgin laboratuvar bulguları serum AST ve ALT seviyelerindeki belirgin artıştır (500-5000 U/L). ALT seviyesi genellikle AST seviyesinden daha yüksektir.

Serum bilirubin düzeyleri nadiren 10 mg/dL seviyesini geçer. Ağır geçen hastalık, akut KC hasarı ve kolestatik hepatitte ise bu değer aşılabilir.

Serum alkalen fosfataz düzeyi normal veya hafifçe artmış olabilir.

Serum protrombin zamanı normal ya da 1-3 saniye uzamış olabilir.

Serum albumin düzeyi normal veya hafif azalmış olabilir

Periferik kan sayımı normal veya hafif lökopenik olabilir. Lökopeniye rölatif lenfositoz eşlik edebilir ya da etmeyebilir.

5-HT4 RESEPTÖR AGONİSTLERİ VE KONSTİPASYON

5-HT4 reseptörleri GİS kanalı boyunca mevcutturlar. Birincil olarak düz kaslarda, enterokromaffin hücrelerde ve de miyenterik pleksusta yerleşiktirler. Agonistlerle stimüle edilince cAMP üretimini arttırırlar ve içlerinde asetilkolinin de bulunduğu birçok transmitter serbestleşir. Bilindiği üzere asetilkolin GİS’in majör eksitatör nörotransmitteridir. Bu mekanizmanın, 5-HT4 reseptör agonistlerinin prokinetik etkilerinin ana mekanizması olduğu düşünülmektedir.

Bu sınıftaki ilk ilaç, kardiyak aritmileri arttırdığı gerekçesiyle 2000 yılında piyasadan çekilen cisapride’dir.  Tegaserod (zamanında şahsıma firması tarafından ilaçla ilgili konuşma yapmam için teklif gelmişti) ise iskemik kardiyovasküler olayları nadiren de arttırdığı için 2007 yılında piyasadan çekildi. Ama bu ispatlanmadı.

Bunların handikapı selektivitelerinin yeterli olmamasıydı. hERG kanallarına affiniteleri vardı. hERG kanalı affinitesi düşük olanlar arasında günümüzde prucalopride, velusetrag (TD-5108) ve naronapride (ATI-7505) vardır.

PRUCALOPRİDE

Yüksek 5-HT4 reseptör selektivitesi olan bir dihydrobenzofurancarboxamide derivesidir. Eski versiyonlara göre anlamlı şekilde selektiftir. 5-HT3 reseptörleri, 5-HT1B/D, motilin ve kolesistokinin reseptörlerine veya hERG potasyum kanallarına terapötik dozlarda etkileşimlerinin önüne geçilmiştir. Antikolinerjik veya antikolinesteraz aktivitesinden yoksundur.

Prucalopride, GİS boyunca o yer alan 5-HT4 reseptörleriyle etkileşerek kolinerjik nöronlardan asetilkolin salınmasını sağlar. Asetilkolin, kolonun longitudinal kas tabakasında kasılmaya, sirküler kas tabakasında ise gevşemeye yol açar.

Prucalopride’in kısa dönemde (12 haftaya kadar) kronik konstipasyondaki etkinliği ortaya konulmuştur. Uzun dönem etkinliği konusunda ya da çocukta, yaşlıdaki güvenlik durumu henüz ortaya konabilmiş değildir.

SGLT 2 İNHİBİTÖRLERİ VE TİP 1 DM

Canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, sotagliflozin, ipragliflozin.

Proksimal tübülden glukoz geri-emilimini azaltırlar ve glukoz eşiğini düşürürler. Böylece Üriner glukoz atılımını arttırırlar ve kan glukoz konsantrasyonunu düşürürler. Kilo kaybıyla ilişkili bulunmuşlardır. Tip 2 diyabette kullanım onayı mevcuttur.

SGLT’ inhibitörlerinin kullanımında fraktür, genital mikotik enfeksiyonlar, hipotansiyon, lipid anormallikleri, renal komplikasyonlar ve alt ekstremite ampütasyonunun arması gibi çekinceler vardır.

Sunulan bir 529 hastalık meta-analizde diyabetik ketoasidoza eğilimin plasebo koluna göre SGLT2 kolunda daha fazla görülmüştür ( SGLT2 kolunda19 hastada görülürken,  plasebo kolunda görülmemiş). Çalışmayı yapanlar bu ketoasidozları SGLT2 kullanımına bağlamamışsa da, bu durum kafa karıştırıcıdır.

Bunun yanında SGLT2 inhibitörleri HBA1c düşüşünde, insülin dozlarının azaltılmasında, açlık şekerlerinin düşürülmesinde istatistiksel olarak anlamlı katkı sağlamıştır. Hastalarda anlamlı kilo azalması olmuştur.

Sotagliflozin SGLT1 ve SGLT2 inhibisyonu yapan tek ajandır. Aynı zamanda tip1 DM’ta kullanım onayı arayan tek ajan konumundadır.

Sotagliflozin’in insülin tedavisine eklendiği plasebo kontrollü bir faz 3 çalışma 18 Ocak 2018 tarihinde yayınlanmıştır. A1c düzeyleri plaseboya göre daha iyi düşmüştür. Sotagliflozin kolunda kilo kaybı, kan basıncı azalması, bazal insülin dozunda değişiklik açısından daha iyi sonuçlar alınmıştır. Bunun yanında, sotagliflozin kolunda GİS yan etkiler daha fazla gözlenmiştir. Sotagliflozin kullananlarda hipoglisemi daha az görülmüş ama ketoasidoz daha fazla görülmüştür.

Özetle, tip1 diyabette henüz kullanım onayı alabilmiş bir SGLT2 inhibitörü yoktur. Bu ipi göğüslemeye en yakın aday ise sotagliflozindir.