INFLAMATUVAR BAĞIRSAK HASTALIKLARINDA GENETİK FAKTÖRLER

Birinci derece yakınlarında İBH olan hastalarda topluma göre hastalık gelişme olasılığı 3-20 kat daha fazla bildirilmiştir. Birinci derece yakınında Chron Hastalığı (CH) olanlarda CH gelişme riski ülseratif kolit gelişme riskinden daha fazladır. Bu hastalarda UK gelişme oranı da topluma göre daha fazladır. Benzer durum UK’li yakını olanlar için de vardır. Yani UK gelişme riski CH gelişme riskinden daha fazladır ve CH gelişme riski de toplumdan daha fazladır.

Kardeşinde CH olanlarda topluma göre olasılık 30 kat artmıştır.

Pozitif bir aile öyküsü, IBH için en kuvvetli risk faktörü olmaya devam etmektedir.

Sitoplâzmada mikrobiyal ürünleri tanıyan intrasellüler doğuştan gelen immün yolaklar:

Kromozom 16 üzerindeki İBD1 geni NOD2 (CARD15) proteinini kodlamaktadır. IBD1 üzerindeki mutasyonlar ileal CH’na duyarlılık sağlamaktadır.

Wild-type NOD2 protein, muramil dipeptidaza (fragment bir bakteriyel peptidoglukandır) cevaben NFkB’yi aktive eder. Bu işlem mutant form NOD2’li kişilerde defektiftir.

Otofaji yolağı

Otofaji yolağının düzgün çalışmaması bazı CH’larında görülür. Otofaji yolağını düzenleyen genler (ATG16L1, IRGM ve LRRK) yanında NOD2’ninde otofajiyi düzenlediği bilinmektedir.

Adaptif immuniteyi düzenleyen yolaklar

IL-17 ve IL-23 yolarının her ikisini de düzenleyen adaptif immün genler de İBH ile ilişkilendirilmiştir. OCTN2, ECM1, CDH1, HNF4, LAMB1, GNA12 gibi

MHC

Çalışmalar, özellikle japonyada, HLA-DR2’nin ÜK’le ilişkili olduğunu göstermiştir. HLA-A2, HLA-DR1 ve DQw5 CH’nın ekstraintestinal bulgularıyla daha sık birlikteliği olduğu gösterilmiştir. Bunun gibi bilgilerin detayını buraya almıyorum.

IBH’YLA İLİŞKİLİ GENETİK SENDROMLAR

Çok erken başlangıçlı IBH: erken başlangıçlı İBH yapan 50’ye yakın sendrom tanımlanmıştır.

Turner sendromu: 45X0. Ya da disfonksiyone bir X kromozomu vardır. İBH normal popülasyona göre daha fazladır.

Hermansky-Pudlak sendromu: okülokutanöz albinizm, kanama diyateziyle birlikte olan anormal platelet agregasyonu ve pulmoner fibrozisle karakterize otozomal dominant bir sendromdur. CH’na benzeyen granülomatöz kolit görülebilmektedir. IBH’nın daha sık görüldüğünü söyleyen bir çalışma mevcuttur.

Glikojen depo hastalığı tip 1b: CH’na benzeyen granülomatöz kolit görülebilmektedir.

İNTRADUKTAL PAPİLLER MÜSİNÖZ NEOPLASMLAR

Pankreatik intraduktal papiller müsinöz neoplazmlar, anatomik olarak ana kanal tip ve yandal tip olarak 2 sınıfta incelenmektedir. Bunların ikisi beraber de tutulabilir (mikst tip).

Patolojisinde: pankreas kanalının striktür olmadan diffüz veya segmental daralması, müsin üreten duktal hücrelerin intraduktal ekspansiyonu ve bir veya her iki Pankreatik orifisin dilatasyonu vardır. Bol mukus sekresyonu vardır.

Ana kanal tip intraduktal papiller müsinöz neoplazmlar, yan dal tiplerine göre daha agresiftir ve maligniteye dönüşme ihtimali daha fazladır. Çoğunlukla pankreas başını tutar.

Yan dalları tutan tip, genç hastalarda oluşur ve unsinat proçeste ortaya çıkar. Malign potansiyeli ana kanalı tutan tipe göre daha azdır.

Histolojik olarak 5 tipi vardır:

İntestinal tip en sık tiptir. İntestinal tip intraduktal papiller müsinöz neoplazmlar, ana kanal intraduktal papiller müsinöz neoplazmların en sık görülen alt tipidir. Tipik olarak pankreas başındadır ama tüm kanalı tutabilir. Büyümesi villöz paterndedir. MUC2 (Müsin-2), MUC5 ve CDX2 (caudal type homeobox 2) eksprese ederler.

Diğer tipler ise pankreatikobiliyer, onkositik, gastrik ve tubüler tiplerdir.

Pankreatik intraduktal papiller müsinöz neoplazmların neredeyse yarısında K-ras mutasyonları vardır. K-ras mutasyonları intraduktal papiller müsinöz neoplazmların malign progresyonlarıyla hafif düzeyde ilişkili bulunmuştur (OR:2).

Tümör supressör gen CDKN2a mutasyonları intraduktal papiller müsinöz neoplazmlarla ilişkilidir. intraduktal papiller müsinöz neoplazmın küçük bir kısmında aberran p53 ve SMAD4 ekspresyonu vardır. SMAD4 pankreas kanserlerinin %50 kadarında inaktive olurken, intraduktal papiller müsinöz neoplazmlarda eksprese olmaktadır.

Kanser gelişirse tubüler tipte (morfolojik olaak duktal adenokarsinomdan atırdedilemez) veya kolloid tipte (morfolojik olarak deri ve meme gibi diğer egzokrin organ kanserlerine benzer)olur. Kolloid kanserlerin prognozu tubüler tipten daha iyidir.

EGZOKRİN PANKREAS KANSERİNDE AİLESEL OLMAYAN RİSK FAKTÖRLERİ

EGZOKRİN PANKREAS KANSERİNDE AİLESEL OLMAYAN RİSK FAKTÖRLERİ

Pankreas kanserlerinde tek küratif tedavi seçeneği cerrahi rezeksiyon olmasına rağmen, geç prezentasyon dolayısıyla, hastaların sadece %15-20’si cerrahi adayı olabilmektedirler. Pankreatikoduodenektomiyi takiben 5 yıllık prognoz; nod negastif hastalarda sadece %25-30 civarındadır. Nod pozitif olanlarda ise %10 kadardır.

Egzokrin pankreas kanserlerinin %85 kadarı duktal epitelden kaynaklanan adenokarsinomlardır. Batı toplumunda sıklığı daha cok olarak bildirilmektedir.

Hastalık 45 yaş öncesi nadirdir.

Herediter risk faktörleri

Hastaların %5-10 kadarında ailesel öykü bulunur.

Pankreas kanserinin herediter riski için iki kategori vardır: belirli sendromlar ve ailesel pankreatik kanser.

ABO kan grubu: 0 kan grubu olmak koruyucu diyen kohortlar var.

Nonherediter kronik pankreatit: Pankreasın kronik inflamasyonu Pankreas Ca için risk faktörüdür.

Diyabet, glukoz metabolizması ve insulin direnci: diyabetin pankreas Ca için bir risk faktörü olmaktan ziyade, pankreasın sonucu olduğu savunulmaktadır.

Hangi diyabetiğin pankreas ca riski altında olduğunu gösterebilmek için İtalyanlar, adrenomedulin ölçümü önerilmiştir.  

Her ne kadar altta yatan mekanizmalar belli olmasa da, en azından bazı veriler, diyabet gibi metabolik bozukluklarda pankreas Ca risk artışına işaret etmektedir.

Pankreatik kistler: Pankreasın intraductal papiller müsinöz neoplazmı en sık görülen pankreatik kisttir ve malign dejenerasyon riski vardır.

Çevresel faktörler: Tütün, diyet, alkol, yüksek kalorili diyet pankreas Ca risk artışıyla ilişkilendirilmiştir.

Sigara riski arttırır ve hastaların %25’inde vardır. GSTT1 geninde homozigot delesyonu olan yoğun içicilerde risk yüksek olabilir. Sigarayı bırakmak risk azalması yapmaktadır.

Obezitenin ve azalmış fiziksel aktivitenin artmış riskle beraber olduğu savunulmaktadır ve destekleyen çalışmalar mevcuttur.

Diyetle ilgili bilgiler kesinlik kazanan nitelikte değildir.

Alkol konusundaki veriler de tartışmalıdır. Risk artışının fazla olmadığı ve yoğun alkol kullanımı olanlara sınırlı olduğunu söyleyen analizler vardır. Kahve de henüz ispatlanmış değildir.

Laboratuar verileri aspirin ve diğer NSAİ ilaçların pankreatik tümörogenezde azalma yaptığını düşündürmektedir. Epidemiyolojik çalışmlar yeterli değildir. Örneğin 2004 yılında 88378 kadının uzun yıllar izlendiği çalışma yayınlanmıştır ve uzatılmış süreli apirin kullanımının artmış pankreas kanseri riskiyle birlikte olduğu sonucuyla karşılaşılmıştır. Başka çalışmalarda b sonuç doğrulanmamıştır.

Pankreas kanseriyle H.pylori arasında çok güçlü olmayan ancak istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmuştur.

İSKEMİK HEPATİT

Acile başvuran hastaların %1-1,5’ini oluşturmaktadır. Akut gelişen hipoperfüzyon sonucu oluşmaktadır. Hepatit kelimesi aslında çok da durumu yansıtmaz, çünkü olay inflamatuvar mediyatörler tarafından yürütülmemektedir.

Klinik ve laboratuar olarak konjestif hepatopatiyle üst üste binebilir, zira ikisinin de temelinde kardiyak output azalması vardır.

Herhangi bir nedenle oluşan şok veya hemodinamik instabilite KC’de iskemik hasar yapabilir. Bazı bildirimlere göre iskemik hepatitli hastaların sadece yarısında şok vardır. İskemik hepatit, KC kan akımının lokal olarak kesilmesi neticesinde de (hepatik orak hücre krizinde ve transplantasyon hastasındaki  hepatik arter trombozunda olduğu gibi, öncesinde portal ven trombozu olan hastalarda) oluşabilmektedir. Sağlıklı kişilerde altta bir durum yoksa hepatik arterin tek başına kaybı genellikle iskemik hepatite neden olmaz.

İskemik hepatit, ciddi solunum yetmezlikleri durumunda, sistemik hipoksi durumunda obstrüktif uyku apnesi durumunda ve akut alt ekstremite iskemisi durumlarında da oluşabilir.

Başlangıcı genellikle hipotansif bir epizotu takip eden KCFT yüksekliğiyle olmaktadır. Tipik olarak LDH’daki erken masif yükselmeyle ilişkili hızlı aminotransferaz yükselmesidir. Ortalama 2-3 günde 25-50 kat yükselen aminotransferazlar sözkonusudur. Hemodinamik instabilite devam etmiyorsa 7-10 günde normal seviyelere dönebilimektedir. Serum ALP düzeyleri nadiren normalin 2 katını geçer.

KC’in sentezleme işlevleri nadiren hafifçe bozulabilse de genellikle normal olarak kalır. Protrombin zamanının 3 saniyeden fazla uzaması tipik değildir.

Hepatik ensefalopati sık değildir. Hepatorenal sendrom hastaların nedeyse yarısında görülse de genellikle geri dönüşlüdür.

Akut viral hepatitler, otoimmün hepatiti alevlenmeleri, D süperenfeksiyonu, vs gibi transaminazların çok yüksek olabileceği durumlarla ayrımı güç olabilir. Aşağıdaki özelliklerin varlığı viral bir nedenden ziyade iskemik hepatit lehine değerlendirilebilir:

·         Serum LDH düzeyinde erken ve hızlı bir yükseliş viral hepatitiler için çok mutad değildir.

·         AST/LDH<1,5 olması,

·         Serum aminotransferazlarında yükselişi takiben hızlı düşüş diğer hepatitler için beklenen bir durum değildir,

·         İskemik hepatitte genellikle diğer uç organ hipoperfüzyonlarına ait bulgular vardır (ATN gibi). Serum kreatinin değerindeki erken eşzamanlı artış iskemik etiyolojiye yönlendirir.

İskemik hepatitin histolojik özelliği, hepatik asinüslerde zone 3 nekrozudur. Santral ven çevresindeki yapıların mimarisinde değişen derecelerde çökme olabilir.

Tedavide altta yatan hemodinamik düzensizlik hedef alınır. Bununla birlikte, ağır diürezin de hepatik kanlanmayı etkileyebileceği unutulmamalıdır. Spesifik bir tedavi yoktur.

KONJESTİF HEPATOPATİ

Konjestif hepatopatili hastalar genellikle asemptomatiktirler. Bu hastalarda hepatik konjesyonu düşündüren tek bulgu rutin incelemelerde rastlanılan KCFT yüksekliği olabilir. Semptomatik hastalarda ise biliyer obstrüksiyon yanılgısına düşürebilen sarılık olabilir.

Akut kardiyak dekompanzasyonu olan hastalar akut viral hepatiti taklit eden sarılık ve KCFT yüksekliğine sahip olabilirler. KC kapsülünün gerilimine bağlı sağ üst kadran hassasiyeti de (kapsül gerlimine bağlı) olabilir.

FM’de masif olabilen hepatomegali olabilir. Genellikle düzgün kenarlı ve biraz hassastır. Splenomegali pek beklenmez.  Splenomegali, tıpkı kardiyak asit gibi, KC hastalığından ziyade santral venöz hipertansiyonla ilişkilendirilir.

Hepatojuguler reflü sıklıkla vardır ve primer intrahepatik hastalıktan ve Budd-Chiari sendromundan ayrımda fayda sağlar.

Belirgin trikuspit kapak regürjitasyonu olan hastalarda KC üzerinde pulsasyonlar alınabilir. Hatta uzun süreli konjesyonlarda bu pulsasyonların kaybı kardiyak siroza progresyonu akla getirir.

En sık biyokimyasal bulgu (%%70) hafif düzeylerde yükselmiş bilirubindir. Total bilirubin genellikle 3 mg/dL’nin altındadır. Yine de ağır, akut kalp yetmezliğindeki hastalarda bilirubin düzeyi daha fazla yükselmiş olabilir.

LAB

Serum bilirubin düzeyleri sağ atriyal basınçla koreledir. Kardiyak outputla korelasyonu yoktur.

Serum ALP düzeyleri genellikle normal ya da hafif düzeyde yükselmiş olabilir. Serum aminotransferaz düzeyleri hastaların 1/3’nde artmış bulunur. Genellkle normal üst limitin 2-3 katını aşmama eğilimindedirler. Bazı hastalarda büyük ihtimalle de düşük kardiyak çıkımın neticesinde gelişen iskemik hepatite bağlı olarak yüksek aminotransferaz seviyelerine rastlanılabilinir. Bu tip hastalardaki elevasyonun derecesi KC biyopsisinde izlenen zone 3 nekrozunun uzanımıyla koreledir. Düzeyieri 1000 IU/L’yi aşan veya normal üst sınırın 50 katı yükseklikteki aminotransferazlar hipotansif duruma sekonder olarak gelişebilir ve viral hepatitlerle karışabilir.

Serum albumin düzeyleri hastaların %30-50’sinde azalmıştır. Nadiren 2,5 mg/dL’nin altına iner. Hipoalbumineminin derecesiyle histolojik hasar arasında korelasyon yoktur. Bunun yanında, düşük serum albumin düzeyleri  akut veya kronik kalp yetersizliğinde mortalite için bağımsız bir öngördürücüdür. Hipoalbuminemi daha çok artmış intestinal lenfatik basınç ve malnutrisyon dolayısıyla gelişmektedir.

Protrombin zamanı hafifçe artmış bulunur.

Serum amonyak düzeyi bazı hastalarda yükselmiş bulunabilir.

TANI

Dikkatli anamnez, FM, lab, görüntüleme ve parasentez tanıyı düşündüren faydalar sağlar.

USG’de inferiyor vena kavada, hepatik venlerde dilatasyon izlenir. Biyopsi yararlı olmasına rağmen nadiren gereklidir. Asitli hastalarda biyopsi yapılmamalıdır.

PATOLOJİ

Konjestif KC hastalığını tanımlamak için klasik olarak nudmeg liver yani Hindistan cevizi KC tabiri kullanılır.yani santral alanlarda genişlemiş hepatik venleri saran sinüzoidal konjesyon ve atrofik bölgelere kanamayı temsil eden kırmızımsılık; bununla birlikte normal dokuyu veya yağ dokusunu temsil eden sarımsı alanların oluşturduğu kontrast vardır.

Hepatik asinilerde zone 3 hemorajik nekrozu, hepatosit atrofisi, yağlı değişim vs izlenebilir.

Fibrozis gelişebilir.

TEDAVİ

Esas tedavi kardiyak durumun düzeltilmesidir. Hepatik konjesyona bağlı gelişen sarılık, asit vs klinik durumlar diüretiklere dramatik cevap verirler.ancak agresif tedaviyle hepatik perfüzyonun bozulup zone 3 nekrozunun presipite olabileceği de akılda tutulmalıdır.