METHEMOGLOBİNEMİ TANI VE TEDAVİSİ

Hemoglobindeki (F⁺⁺) ferröz durumdaki demirin ,(F⁺⁺⁺) ferik demir durumuna oksidize döndüğü bir durumdur. (F⁺⁺⁺) durumdaki hem’ler oksijen bağlayamaz. Bağlayamadığı gibi mevcut (F⁺⁺) durumdaki hem’lerin oksijene olan affinitesi oksijen disosiasyon eğrisi sola kayar. Yani dokuya oksijeni bırakmak istemez.

Normal insanlarda günde%0,3-0,5 gibi düşük bir oranda hemoglobinin methemoglobine oto-oksidasyonu olur.  Oluşan methemoglobinin hemoglobine redüksiyonu için iki yolak vardır: 

• Sitokrom b5 redüktaz (b5R) tarafından katalizlenen NADP-bağımlı mekanizma fizyolojik olarak önemli olan yegane yolaktır,
• Alternatif yolak ise Heksoz monofosfat yolunda G6PD tarafından üretilen NADPH’yı utilize eder.  Normalde eritrosit üzerinde NADPH methemoglobin redüktaz ile etkileşecek elektron taşıyıcısı yoktur. Dışarıdan verilen metilen mavisi ve riboflavin gibi elektron alıcıları bu alternatif yolağın aktivasyonu için gereklidirler. Fizyolojik olarak önemli aktivitesi olmayan bu yolak, methemoglobinemi tedavisinde önemlidir.

ETİYOLOJİ

Konjenital nedenler

•  Sitokrom b5 redüktaz eksikliği: herediter methemoglobineminin birçoğu O.R. geçişlidir ve sitokrom b5R’ın  homozigot ya da bileşik heterozigot eksikliğine bağlı olarak gelişmektedir.
• Hemoglobin M hastalığı: O.D. geçişlidir. Alfa, beta ya da nadiren gama globin gen mutasyonlarına bağlı oluşabilir. Mutasyonların çoğunda hem paketinde proksimal veya distalde bulunan histidinle tirozinin yer değişimi olmaktadır. Bu da (F⁺⁺⁺)-fenolat kompleksinin oluşumuna neden olur ki, hem’in (F⁺⁺)’ye indirgenmesi konusunda direnç oluşur. Sonuçta yaşam boyu methemoglobinemi oluşur.  Şu an için etkin bir tedavisi yoktur. Metilen mavisi faydalı değildir.
• Sitokrom b5 eksikliği: konjenital methemoglobineminin en nadir nedenidir ve ancak bir veya iki ailede tanımlanmıştır.

Kazanılmış nedenler

Methemoglobinemilerin çoğunluğu kazanılmış nedenlere bağlıdır. İlaç overdose’ları, zehirlenmeler, hatta bazen de normal dozlar, özellikle de eritrosit sitokrom b5 redüktaz’ın parsiyel  eksikliği olan kişilerde methemoglobinemi nedeni olabilir. İnfantlar ve prematür infantların eritrosit sitokrom b5 redüktaz düzeyleri normalin ancak %50-60’ı kadar olduğundan, özellikle duyarlı olabilirler.

§  İlaçlar: DAPSON, BENZOKAİN %20 sprey(sprey içindeki bir solventten vs kaynaklanıyor olabilir), İNHALE NİTRİK OKSİT (normal dozlarda methemoglobinemi çok mutad değildir), ANİLİN VE DERİVELERİ,

KLİNİK

Konjenital  methemoglobinemik hastaların çoğunluğu asemptomatiktir.

Tip 1 hastalık: Konjenital methemoglobinemili hastaların çoğunluğu tip 1 hastalığa sahiptir. Bu tipte fonksiyonel sitokrom b5R eksikliği eritrositlere sınırlıdır ve tek semptom ve bulgu siyanozdur.

Tip 2 hastalık: Enzimatik konjenital methemoglobinemili hastaların yaklaşık %10-15’ini oluşturur. Sitokrom b5R eksikliği tüm hücrelerde vardır. Siyanoza ilave olarak ciddi gelişim anormallikleri mevcuttur. Etkilenen infantların çoğu ilk sene içerisinde ölürler.

Kazanılmış methemoglobinemi tipik olarak spesifik ajanların alımıyla ortaya çıkmaktadır. Erken semptom olarak deri, dudak ve tırnak yataklarında soluk, gri veya mavi değişim, baş dönmesi, baş ağrısı, taşikardi, halsizlik, dispne ve letarji görülür. Yüksek methemoglobin düzeyleri söz konusu olduğunda solunum depresyonu, algılamada bozukluklar, koma, şok, nöbetler ve ölüm meydana gelebilir. Zeminde var olan anemi, kalp hastalığı ve AC hastalığı gibi durumlar methemoglobin toksisitesini arttırabilirler.

Siyanoz, mutlak methemoglobin düzeyinin 1,5 g/dL (%8-12, ayrıca toplam hemoglobinin %20-30’u) olduğu durumlarda gözlemlenir. Bu durum, hipoksiye bağlı siyanozdaki durumun tersine bir durumdur.  Hipoksiye bağlı siyanozda unsature hemoglobin %5’i aştığında ortaya çıkar.

Methemoglobinemi seviyesi > %50 olduğunda yaşamı tehdit eder; > %70 olduğunda ise ölümcül olabilir.

Endoskopik işlemlerde gelişen siyanozun bir nedeninin de, kullanılan Topikal anestetiklere (benzokain, lidokain, prilokain) bağlı gelişen kazanılmış methemoglobinemi olabileceği akılda tutulmalıdır.

TANI

Verilen ajanı takiben ani başlayan siyanoz, oksijen verilmesiyle toparlamayan hipoksik semptomlar, kanda değişik renk durumlarında akla gelir.

Hesaplanan arteriyel P_aO₂ normal olduğunda var olan siyanoz durumunda akla gelmelidir. P_aO₂  yüksek methomoglobin konsantrasyonlarında bile normal olabileceğinden kan gazı ölçümleri aldatıcı olabilir.

Methemoglobinemi seviyesini ölçmede kullanılan standart method ko-oksimetredir ancak metilen mavisi gibi diğer pigmentlerin varlığında yanlış pozitiflik olabilir. Bu durumda spesifik Evelyn-Mallory metodu ile doğrulama yapılmalıdır.

Sitokrom b5R eksikliğini HbM hastalığından ayırmak için hastadan alınan kan Metilen mavisiyle inkübe edilir. Düzeliyorsa HgM değildir.

Methemoglobinemi varlığında pulse oksimetre kullanımından kaçınılmalıdır, hata verme olasılığı yüksektir.

TEDAVİ

Tip 1 ve Tip2 sitokrom b5R eksikliklerinde sadece kozmetik nedenlerle tedavi endikedir.  Tedavi seçenekleri Metilen Mavisi (100-300 mg/gün, oral) veya askorbik asiti (300-1000 mg/gün, oral, bölünmüş dozlarda) içerir. Riboflavin de seçenekler içerisinde yer alıyorsa da klinik deneyim azdır.

Metilen mavisi de, askorbik asit de siyanozu azaltıyor olmalarına rağmen tip 2 hastalıkta nörolojik semptomlara etkili değildir.

Kazanılmış methemoglobinemide, eğer methemoglobin düzeyi <%20 ise neden olan ilacın kesilmesi yeterlidir. Daha ciddi durumlarda YBÜ gerekebilir, kan transfüzyonu (şok durumunda) ve hiperbarik oksijen tedavisi faydalı olabilir.

Eğer methemoglobin düzeyi >%20 ise acil spesifik tedavi (Metilen Mavisi veya askorbik asit) gerekir.

Bilinen G6PD eksikliği olan hastalara metilen mavisi verilmemelidir. Hem faydasız kalır, hem de hemolizi indükleyebilir. Bu hastalarda verilebilecek tedavi orta düzeyleri geçmeyen askorbik asit olabilir.

Simetidin, N-hidroksilasyonun selektif bir inhibitörüdür ve dapsona toleransı arttırabilen bir ajan olarak kullanılabilir. Uzun kullanımda methomoglobin düzeyini %25’den fazla azaltabilir. Akut tedavide yeri yoktur.

HgM hastalığı için etkin bir tedavi seçeneği henüz yoktur.

ÖZEFAGUS LEİOMİYOMU

Özefagusun benign tümörleri nadir görülür. Tüm Özefagus neoplazmları göz önüne alındığında %1’den az bir kısmı oluştururlar.

Benign Özefagus neoplazmlarının yaklaşık 2/3’sini leiomiyomlar oluşturur. Leiomiyomlar genellikle intramuraldirler ve sıklıkla özefagusun distal 2/3’ünde bulunurlar. Hastaların %5’inde multiple olabilirler.

Çoğunlukla disfaji araştırması sırasında ya da otopsi sırasında tesadüfen rastlanırlar.

Özefagiyal leiomiyomlar tipik olarak 20-50 yaşlarındaki bireylerde görülürler. Irk ve cinsiyetle ilişkili bilinen bir tanımlama yoktur.

Cerrahi ile temizlenince rekürrens olmaz.

5 cm’nin altındaki lezyonlar semptomsuzdur. Daha büyük lezyonlarda disfaji, retrosternal rahatsızlık, göğüs ağrısı, Özefagiyal obstrüksiyon ve regürjitasyon görülebilir. Nadiren mukozada erozyonla beraber GİS kanama sebebi olabilirler.

Leiomiyom içerisinde kalsifikasyonlar oluşabilir.

Leiomiyomatozis denilen Özefagus boyunca leiomiyomların olması Alport sendromuyla ilişkili olabilir. Leiomiyomlar, MEN Tip1 ile de beraber olabilmektedir.

Özefagiyal leiomiyomlar baryumlu grafilerle görüntülenebilirler. Klasik görünüm sağlam mukoza altında konkav kitledir.

EUS (hipoekojenite)de faydalı olabilir.

Endoskopide mobil, nonspesifik bir özefagiyal tümör olarak görülebilir, ancak sarkomdan ayırmak amaçlı yapılmalıdır. Özofagoskopide bir leiomiyomdan şüpheleniliyorsa, skarlaşmaya neden olacak bir biyopsiden kaçınılmalıdır, çünkü cerrahide extramukozal rezeksiyona engel olabilir. Sitoloji için fırçalama yapılabilir.

Cerrahi tedavi semptomatik lezyonlar ve 5 cm üzerindeki lezyonlar için uygulanır. Asemptomatik veya 5 cm altındaki tümörler ise baryumlu grafi ile takip edilir.

Bir tümörün malign olmadığını göstermenin tek yolu malign rezeksiyondur. 

ÖZEFAGİYAL LENFOMA

Tüm GİS lenfomalarının ancak %1 kadarını oluşturur. Daha çok proksimal mideden ya da komşu lenf nodlarından (mediastinal, servikal) yayılma şeklinde oluşur. Primer Özefagiyal lenfoma daha nadirdir. Distal özefagusta bulunan lenfoma çoğunlukla proksimal mideden yayılıma işaret eder. orta kısımdakiler ise mediastenden yayılımı, diğer kısımlar ise servikalden yayılımı akla getirir.

Prognoz relatif olarak kötüdür. Özefagusun lenfomayla invazyonu hemoraji, obstrüksiyon veya  bir trakeobronşiyal fistülle birlikte perforasyonla sonuçlanabilir.  Trakeobronşiyal fistül sıklıkla aspirasyon pnömonisine sekonder olarak ölümle sonuçlanır.

Primer GİS lenfoma diyebilmek için Dawson ve arkadaşları aşağıdaki 5 kriteri geliştirmişlerdir:

·         Palpe edilebilen yüzeyel LN olmayacak,

·         LAP olmayan normal AC grafisi bulguları,

·         Normal beyaz küre sayısı,

·         Laparatomide GİS kanalı lezyonlarının predominant olması ve lenf nodu tutulumunun yakın çevrede olması,

·         Dalak ve KC tutulumu olmaması

Primer GİS lenfoma HİV’li hastalarda 104 kat kadar daha fazladır. 

Protoonkojen C-myc transkripsiyonu AİDS-ilişkili lenfomaların %75’inde bulunmuştur.

Özefagiyal lenfomalar her yaşta görülebilmektedir.

ÖZEFAGUSUN ENFEKSİYONLARI

Tanı endoskopi ve biyopsiyle sağlanır. Klasik endoskopik lezyonlar (erozyonlar, ülserasyonlar veya plak benzeri lezyonlar)kolayca tanınabilir. Biyopsiler mutlaka lezyon kenarlarından alınmalıdır. Fırçalamayla da bilgi elde edilebilir. Viral enfeksiyonlar sıklıkla seroloji ve kültürlerle ayırt edilirler.

Oral pamukçuk varlığı, fungal tedavi başlamak için yeterli olabilir. Öncesinde oral fırçalama yapılıp tanı konulur ve tedavi başlanabilir. Ancak endoskopi yapılmadan tedavinin başlanılması konusu tartışmalıdır. Hastaların %20’sinde iki patojen olabileceği de akla getirilmelidir.

Özefagiyal enfeksiyonlarda raporlanmış olan enfeksiöz ajanlar:

·         Fungal: Candida albicans, Torulopsis glabrata, Histoplasma capsulatum

·         Viral: Cytomegalovirus (CMV), herpes simplex virus (HSV), human immunodefi ciency virus (HIV-1), Epstein-Barr virus (EBV)

·         Bakteriyel: Mycobacterium avium-intracellulare complex, Mycobacterium tuberculosis, bacteriosis (tanımlanmamış)

·         Protozoal: Cryptosporidium spp., Pneumocystis carinii, Leishmania spp.

 Fungal enfeksiyonlar

İmmünitesi baskılı hastalarda, C.albicans, Özefagus enfeksiyonu yapan ajanlar içerisinde en sık olanıdır. C.albicans,  invazif olduğu zaman genellikle eritematöz tabanlı plaklar oluşturur. AİDS’li ya da aktif diyabetli hastalarda oral C.albicans enfeksiyonu varlığı yaklaşık %88 duyarlılık ve %81 özgüllükle bir özefajit olacağını haber verir.

C.albicans enfeksiyonu özefagusun her yerinde gelişebilir. Çoğunlukla alt yarısındadır. Sıklıkla HIV-1 ile enfekte hastalarda görülür. Bu hastalarda nötrofiller genellikle sağlam olduğundan bakteriyel enfeksiyonlar lamina proprianın altını nadiren invaze edebilirler.

Histoplasma capsulatum, immün baskılı hastalarda nadiren rapor edilir. Benzer şekilde Aspergillus, Cryptococcus ve de Torulopsis

Viral enfeksiyonlar

İmmünitesi baskılı hastalarda, C.albicans’tan sonra özefagus enfeksiyonu yapan ajanlar içerisinde en sık ikinci sırada olanı CMV’dir.

Virüsler içerisinde en sık ikinci etken ise HSV’dir.  Sağlıklı kişilerde de gelişebilir.

Herpes zoster ve varicella da immün baskılı kişide etken olabilen virüslerdir. Diğerleri EBV ve HPV’dir.

Bakteriyel enfeksiyonlar

Özefagusun bakteriyel enfeksiyonları nadirdir. Major risk faktörü granülositopenidir. Bakteriyel enfeksiyonlar genellikle malignitesi olup kemoterapi alan hastalarda gelişir ve sıklıkla multibakteriyeldir.